癌細(xì)胞的放射抗拒性機(jī)制范文

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［摘要］放療是治療癌癥的重要手段之一，但是近年來(lái)因癌細(xì)胞產(chǎn)生放射抗拒性導(dǎo)致的放療敏感性低下和(或)放療后復(fù)發(fā)是放療失敗的重要原因。目前對(duì)放射抗拒性機(jī)制的研究尚不全面，研究較多的是鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌等的放射抗拒性機(jī)制。作者對(duì)鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌等放射抗拒性機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

［關(guān)鍵詞］癌癥;放射抗拒性;研究進(jìn)展;文獻(xiàn)綜述

目前腫瘤發(fā)病率日益增高，治療上主要采用手術(shù)、放療、化療等手段，鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌多以放療為主，根治性治療仍有失敗。腫瘤對(duì)放療不敏感或者放療后復(fù)發(fā)可能與腫瘤在放療期間產(chǎn)生放射抗拒性有關(guān)，放射抗拒性的產(chǎn)生是臨床癌癥放療的主要障礙。關(guān)于放療誘導(dǎo)及腫瘤復(fù)發(fā)放射抗拒性的機(jī)制目前尚不明確。作者對(duì)鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌等的放射抗拒性機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1鼻咽癌

黃小鵬等建立鼻咽癌放射抗拒動(dòng)物模型后在細(xì)胞水平上對(duì)鼻咽癌的放射抗拒性進(jìn)行研究，利用綠色熒光蛋白(GFP)追蹤標(biāo)記癌細(xì)胞代謝，發(fā)現(xiàn)GFP-CNE-2R移植榴體積在X線照射期間體積縮小弱于GFP-CNE-2瘤體，提示瘤體產(chǎn)生放射抗拒性。蘇穎等在分析鼻咽癌CNE-2放射抗拒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，放射細(xì)胞與親本細(xì)胞相比，24個(gè)蛋白質(zhì)的表達(dá)差異顯著，S期升高，G0/G和G2/M期比例下降，表明在誘導(dǎo)過(guò)程中鼻咽癌細(xì)胞的基因表達(dá)水平發(fā)生了改變，并促使細(xì)胞產(chǎn)生放射抗拒性。王中衛(wèi)等對(duì)放射抗拒性鼻咽癌差異表達(dá)蛋白進(jìn)行分析時(shí)再次篩選出27個(gè)差異蛋白，提示在誘導(dǎo)細(xì)胞放射抗性過(guò)程中，蛋白組水平發(fā)生改變并穩(wěn)定遺傳下來(lái)，使細(xì)胞產(chǎn)生放射抗拒表型，調(diào)控蛋白表達(dá)即可調(diào)控放射敏感性。郭亞等在基因水平研究鼻咽癌放射抗拒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)產(chǎn)生放射抗拒性的細(xì)胞在對(duì)沉默STAT1基因進(jìn)行調(diào)控后，可使放療敏感性再次增強(qiáng)，間接證明了放射抗拒機(jī)制產(chǎn)生是細(xì)胞在基因水平發(fā)生改變。某些基因調(diào)控改變后細(xì)胞凋亡速度、生長(zhǎng)速度、放射敏感性也隨之發(fā)生變化。

2食管癌

Wang等在對(duì)食管癌干細(xì)胞放射學(xué)生物特性的研究中發(fā)現(xiàn):擁有干細(xì)胞生物特征的食管癌球狀細(xì)胞放射抗拒性大于其親本細(xì)胞;食管癌干細(xì)胞(CSCs)的放射抗拒性機(jī)制與DNA修復(fù)、信號(hào)傳導(dǎo)通路如細(xì)胞調(diào)控、細(xì)胞增殖有關(guān);提示食管癌干細(xì)胞的生物特性可能是影響食管癌產(chǎn)生放射抗拒性的原因。Liu等在關(guān)于尼妥珠單抗作用于食管癌細(xì)胞信號(hào)通路和DNA修復(fù)途徑來(lái)影響食管癌放療抗性的研究中發(fā)現(xiàn):EGFR信號(hào)通路和DNA修復(fù)促進(jìn)放療抗性產(chǎn)生，而尼妥珠單抗通過(guò)使EGFR磷酸化、抑制DNA修復(fù)而逆轉(zhuǎn)食管癌放療抗性。這個(gè)研究從正反兩面證實(shí)了食管癌產(chǎn)生放療抗性與EGFR信號(hào)通路及DNA修復(fù)相關(guān)。Zhou等在食管癌細(xì)胞放射治療學(xué)與NRAGE異常表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，NRAGE在食管癌輻射抗性細(xì)胞中高表達(dá)，其通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起!環(huán)蛋白核異位并使食管癌細(xì)胞在輻射誘導(dǎo)或者放療過(guò)程中產(chǎn)生放療抗性。Yang等得出泛素結(jié)合酶(UBE2D3)通過(guò)調(diào)節(jié)cyclinD1、CDC25A和ATM/ATR-Chk1-CDC25C信號(hào)通路加強(qiáng)端粒酶穩(wěn)態(tài)、延長(zhǎng)IR誘導(dǎo)的G2/M期阻滯、降低IR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和DNA損傷率，可使Eca-109細(xì)胞輻射抗性增加。

3膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

Francesca等在對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞(GBMs)與MET(酪氨酸激酶受體)抑制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，GBMs中高表達(dá)的MET與膠質(zhì)瘤放療抵抗及治療無(wú)效呈正相關(guān)，其中有兩條路徑:依賴MET的AKT(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)和MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)過(guò)度活化增強(qiáng)了放療抗性，同時(shí)AKT激酶通過(guò)調(diào)節(jié)P21基因活化MET來(lái)增強(qiáng)抗輻射性。他們從MET高表達(dá)和低表達(dá)乃至陰性組分析輻射抗性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MET抑制劑克服膠質(zhì)瘤輻射抗性，使腫瘤放療增敏。Orli等［10］在探討MYC(一種復(fù)雜的癌基因家族總稱)驅(qū)動(dòng)后導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤P53基因缺失，引起代謝適應(yīng)使放射抗拒性增強(qiáng)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，P53基因經(jīng)常在復(fù)發(fā)性和難治性疾病中受損，通過(guò)在小鼠體內(nèi)移植神經(jīng)瘤，發(fā)現(xiàn)了富集/缺乏功能性P53基因的小鼠存活率提高/降低，證實(shí)P53基因丟失使氧化還原反應(yīng)環(huán)境失去穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生放射抗拒性;P53基因活性恢復(fù)以及丁硫氨酸亞砜胺介導(dǎo)的谷胱甘肽耗竭逆轉(zhuǎn)可使放療更加敏感。Carruthers等在ATM激酶和膠質(zhì)瘤放療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，在輻射下的GBMCSCs細(xì)胞中，磷酸化的DNA損傷蛋白和G2/M期活化的蛋白大幅度上調(diào)。相反，Ku-55933抑制ATM激酶后DSB修復(fù)能力降低，同時(shí)GBMCSCs細(xì)胞輻射敏感性增強(qiáng)，證實(shí)了ATM激酶抑制劑增強(qiáng)GBMCSCs細(xì)胞輻射敏感性。

4肺癌

Zhang等探討STMN1(腫瘤細(xì)胞的癌蛋白和預(yù)后標(biāo)志物)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)輻射抗性中的作用以及對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，在X線輻射下的NSCLC細(xì)胞中，STMN1蛋白顯著上調(diào)，伴隨自噬能力增強(qiáng)，輻射敏感性降低。其中，STMN1作用于miR-101靶基因并抑制其自噬能力，通過(guò)PI3K/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞自噬能力和輻射敏感性。研究證實(shí)，STMN1沉默和miR-101上調(diào)引起輻射敏感性增強(qiáng)。Yuan等對(duì)細(xì)胞外miR-1246與肺癌細(xì)胞增殖的關(guān)系及直接靶向DR5是否引起肺癌細(xì)胞輻射抗性進(jìn)行研究，將肺癌細(xì)胞分為處理組與對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)輻射后的肺癌細(xì)胞中miR-1246與DR5表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-1246通過(guò)直接抑制DR5基因提高輻射敏感性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，輻射后的肺癌細(xì)胞釋放miR-1246，miR-1246通過(guò)抑制受體細(xì)胞的DR5提高細(xì)胞增殖能力及放射抗拒性;反之，抑制miR-1246或者激活DR5可提高輻射敏感性。Roberto等在輻射后存活并產(chǎn)生輻射抗性的肺癌細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑敏感性的研究中提到，HSP90促使肺癌抗性細(xì)胞的細(xì)胞周期發(fā)生改變，PI3K/AKT信號(hào)通路上調(diào)，DNA修復(fù)基因高表達(dá)，細(xì)胞生長(zhǎng)因子上調(diào)，然而肺癌化療藥物Ganetespib對(duì)HSP90有強(qiáng)烈抑制作用，使上述改變逆轉(zhuǎn)，并有效地提高放療敏感性和延緩肺癌進(jìn)展。

5宮頸癌

劉晨等對(duì)宮頸癌放射抗拒株Heal-R及親本HealDNA的修復(fù)能力進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，照射后的Heal-R細(xì)胞通過(guò)G2期阻滯獲得了DNA修復(fù)時(shí)間，其DNA修復(fù)能力高于親本Heal細(xì)胞。Fu等在對(duì)SKP2(S期激酶相關(guān)蛋白)與宮頸癌放療后局部復(fù)發(fā)關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn):在經(jīng)X線輻射SKP2高表達(dá)的癌細(xì)胞中出現(xiàn)克隆形成能力增強(qiáng)、細(xì)胞存活增多以及少量的DNA損傷;并且通過(guò)SKP2-C25抑制SKP2表達(dá)后，SKP2低表達(dá)細(xì)胞最終結(jié)果與SKP2高表達(dá)者相反，提示SKP2敲除降低了DNA損傷修復(fù)，使宮頸癌放療增敏。Song等在HR-HPV(+)宮頸癌放療敏感性與miR-375關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，敲除UBE3A后使接受放療的宮頸癌細(xì)胞存活率降低，miR-375過(guò)表達(dá)可抑制UBE3A表達(dá)，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞放療后凋亡，同時(shí)miR-375可通過(guò)抑制P53的降解，增加輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這兩個(gè)機(jī)制均使HR-HPV(+)宮頸癌細(xì)胞放療增敏。

Liu研究發(fā)現(xiàn)，miR-21可以通過(guò)調(diào)節(jié)LATS1通路、PTEN/Akt信號(hào)/HIF-1α的反饋回路和AKT-mTOR信號(hào)通路，降低放療后宮頸癌細(xì)胞高克隆率、S期時(shí)長(zhǎng)以及G2/M期阻滯時(shí)間，以此調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞放射抗拒性。Lu等也認(rèn)為，敲除長(zhǎng)鏈非編碼的RNAMALAT1可以顯著降低克隆形成率、調(diào)控G2/M期阻滯時(shí)間、提高細(xì)胞凋亡率、調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞放療敏感性。Kim等認(rèn)為，細(xì)胞因子信號(hào)抑制(SOCS)可以調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞的放射抗拒性，SOCS1/SOCS3異位表達(dá)增加了Hela細(xì)胞放射抗拒性，DNA甲基化和組蛋白脫甲基化可導(dǎo)致SOCS基因在宮頸癌細(xì)胞中下調(diào)，SOCS1/SOCS3表達(dá)的恢復(fù)降低了宮頸癌細(xì)胞的放療敏感性。Kilic等在對(duì)分子標(biāo)志物與宮頸癌放療患者預(yù)后的相關(guān)性分析時(shí)提及宮頸癌患者放療后檢測(cè)到缺氧、細(xì)胞增殖、細(xì)胞-細(xì)胞黏附和凋亡的逃避等的相關(guān)分子標(biāo)志物指標(biāo)上升，這在某種程度上提示宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生了輻射抗性。

6腸癌

肖勝英等在對(duì)腸癌(CRC)細(xì)胞放射抗拒性的研究中通過(guò)對(duì)mRNA、蛋白質(zhì)表達(dá)水平的分析發(fā)現(xiàn)，CRC放射抗拒性的產(chǎn)生與長(zhǎng)期分割治療致DNA損傷，激活了DNA-PK/AKT/GSK3!通路介導(dǎo)的CyclinD1的過(guò)表達(dá)有關(guān)。關(guān)于miRNA與CRC輻射抗性的相關(guān)性研究也有很多報(bào)道。Zheng等分析miR-106b與CRC細(xì)胞輻射抗性關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的miR-106b誘導(dǎo)PTEN和p21表達(dá)，miR-106b通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT通路和p21誘導(dǎo)CRC細(xì)胞產(chǎn)生輻射抗性;miR-106b相關(guān)的腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)能力也與CRC細(xì)胞輻射抗性相關(guān)。Zhang等就miR-630對(duì)CRC放療敏感性也作了類似研究，認(rèn)為CREB-miR-630信號(hào)通路和脫甲基化可調(diào)節(jié)miR-630表達(dá)水平，miR-630表達(dá)與CRC輻射敏感性呈正相關(guān)，其通過(guò)誘導(dǎo)CRC細(xì)胞凋亡和死亡可改變CRC輻射敏感性。Yang等利用非常連編碼RNA干預(yù)敲除HOTATR基因發(fā)現(xiàn)，HOTATR表達(dá)下調(diào)降低了CRC細(xì)胞的增殖能力、轉(zhuǎn)移能力、侵犯正常組織能力，同時(shí)加強(qiáng)了CRC細(xì)胞凋亡能力和放療敏感性。綜上所述，腫瘤細(xì)胞通過(guò)基因水平、蛋白水平以及其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)其增殖能力、DNA修復(fù)能力、細(xì)胞凋亡速度及細(xì)胞損傷，改變了細(xì)胞的放射敏感性，或使細(xì)胞產(chǎn)生放射抗拒性，使腫瘤放療失敗或者放療后復(fù)發(fā)。對(duì)癌癥放射抗拒性機(jī)制的進(jìn)一步研究，有望為癌癥的治療提供更加精確的放療方案以及預(yù)防放療后復(fù)發(fā)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］黃小鵬，馬慧，朱小東，等．綠色熒光蛋白標(biāo)記的鼻咽癌放射抗拒性裸鼠移植瘤模型的建立及其活體成像觀察［J］．中國(guó)癌癥防治雜志，2013，5(6):291-295．

［2］蘇穎，吳君心，何火聰，等．鼻咽癌放射抗拒細(xì)胞株CNE-2(R743)的建立及其差異表達(dá)蛋白的初步分析［J］．福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，45(6):398-403．

［3］王中衛(wèi)，王亞利，金迎迎，等．蛋白組學(xué)分析放射抗拒性鼻咽癌細(xì)胞差異表達(dá)蛋白［J］．西安交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，35(6):810-815．

［4］郭亞，朱小東，等．沉默STAT1基因增強(qiáng)放射抗拒鼻咽癌CNE-2R細(xì)胞放射敏感性［J］．中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2015，35(5):334-338．

作者：張美婷1，山順林2，耿煒2 單位：1．蚌埠醫(yī)學(xué)院;2．解放軍第82醫(yī)院