兒童AML醫(yī)治進(jìn)展范文

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兒童急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，aml）是一組臨床及生物學(xué)特性均具異質(zhì)性的惡性疾病，占兒童白血病的15％～20％，可為原發(fā)性疾病，亦可繼發(fā)于骨髓異常增生或既往化療。經(jīng)過(guò)近40年的發(fā)展，兒童AML的生存率已得到顯著提高。國(guó)際大型協(xié)作研究結(jié)果顯示，AML誘導(dǎo)化療總體完全緩解率（CR）可達(dá)85％～90％，而5年總生存率（OS）亦從40％上升至60％～75％不等[1]。對(duì)患者預(yù)后及危險(xiǎn)度分組更準(zhǔn)確的認(rèn)知、新型化療藥物的出現(xiàn)、化療方案的優(yōu)化及造血干細(xì)胞移植的進(jìn)展，都為AML患兒生存率的增長(zhǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。但另一方面，AML長(zhǎng)期治療仍面臨著高復(fù)發(fā)率、治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)及化療相關(guān)不良反應(yīng)等多重挑戰(zhàn)。本文將就AML預(yù)后因素、化療藥物進(jìn)展、化療方案優(yōu)化及造血干細(xì)胞移植等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1預(yù)后因素

1．1臨床特征

患者自身特征與預(yù)后相關(guān)。年齡可作為兒童AML的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，發(fā)病年齡＞10歲的AML患兒預(yù)后差[2]。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，診斷時(shí)患兒年齡≤1歲提示預(yù)后不良，發(fā)病年齡介于1～10歲之間預(yù)后較好[3]。兒童腫瘤工作組（CCG）的研究顯示，白種人較非白種人可能有較高的生存率[4]。唐氏綜合征AML患兒通常預(yù)后較好。體質(zhì)量＜P10或＞P95的AML患兒則預(yù)后相對(duì)不良[5]。初診時(shí)高白細(xì)胞數(shù)與生存率呈負(fù)相關(guān)。法、美、英3國(guó)協(xié)作組（FAB）分型與預(yù)后的關(guān)系呈多樣化，急性早幼粒細(xì)胞白血病（M3）應(yīng)用全反式維甲酸聯(lián)合化療后預(yù)后良好，M0或最少分化亞型患者轉(zhuǎn)歸極差[6]。

1．2細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)特征

染色體核型及基因異常也是AML最重要的預(yù)后因素，可見(jiàn)于70％～85％的AML患兒。提示預(yù)后不良的常見(jiàn)染色體核型異常包括t（1；22）、t（9；22）、t（6；9）、t（7；12）、inv（3）、－5或del（5q）、－7；預(yù)后中等或相對(duì)不良的核型異常包括正常核型、t（8；16）、t（16；21）、t（11q23）、del（7q）、del（9q）和＋8；預(yù)后良好的核型異常則包括t（8；21）、t（15；17）和inv（16）等[7]。15％～30％遺傳學(xué)異常的患兒可表現(xiàn)為正常核型，但可能伴有異常基因突變。已證實(shí)的提示預(yù)后良好的異常基因包括CEPBA突變及NPM1突變；提示預(yù)后不良的異常基因則包括FLT3-ITD突變、MLL部分重復(fù)、BAALC過(guò)表達(dá)、ERG過(guò)表達(dá)與MN1過(guò)表達(dá)等[8]。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，WT1突變提示預(yù)后不良，但Ho等[9]近期研究顯示，WT1并無(wú)獨(dú)立的預(yù)后意義。最新研究還證實(shí)VEGFCmRNA高表達(dá)提示長(zhǎng)期預(yù)后不良[10]；VLA-4高表達(dá)則與較好的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，是復(fù)發(fā)與否的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

1．3最新WHO分類(lèi)及危險(xiǎn)度分組

FAB制定的急性白血病分型診斷標(biāo)準(zhǔn)將AML劃分為M0～M7共8型，但近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，國(guó)際上逐漸建議采用形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)結(jié)合的MICM分型。因此，2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）依上述因素對(duì)AML做了如表1所示分類(lèi)[12]。此外，為便于化療策略的制定，2010年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）根據(jù)前文所述細(xì)胞遺傳學(xué)特征對(duì)AML患者危險(xiǎn)度分組亦進(jìn)行了相應(yīng)更新（表2）。

1．4治療反應(yīng)

第1療程誘導(dǎo)化療后骨髓對(duì)治療的反應(yīng)也可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸，兒童腫瘤協(xié)作組（COG）與英國(guó)研究委員會(huì)（MRC）均認(rèn)為，第1療程結(jié)束時(shí)骨髓幼稚細(xì)胞≥15％為高危標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)CR（幼稚細(xì)胞＜5％）者預(yù)后不良[5，13]。微小殘留病（MRD）也是AML預(yù)后重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。MRD可通過(guò)熒光原位雜交法（FISH）、多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)（PCR）和多參數(shù)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)（MFC）等方式進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Velden等[14]對(duì)94例AML患兒的MRD進(jìn)行MFC監(jiān)測(cè)后證實(shí)，第1療程后的MRD水平可有力預(yù)測(cè)預(yù)后，MDR陰性（MRD＜0．1％）患兒3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為85％±8％；MRD弱陽(yáng)性（0．1％≤MRD＜0．5％）患兒為64％±10％；而MRD強(qiáng)陽(yáng)性（MRD≥0．5％）患兒僅為14％±9％（P＜0．001），提示監(jiān)測(cè)MRD對(duì)判斷預(yù)后及指導(dǎo)個(gè)體化治療非常必要。

2化療藥物進(jìn)展

2．1細(xì)胞毒藥物

1960年代，阿糖胞苷（Ara-C）和蒽環(huán)類(lèi)藥物引入AML治療，開(kāi)啟了細(xì)胞毒藥物在AML治療中的應(yīng)用。目前常用的細(xì)胞毒化學(xué)藥物有核苷類(lèi)似物、蒽環(huán)類(lèi)藥物、左旋門(mén)冬酰氨酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑（環(huán)孢素）和鬼臼毒素類(lèi)藥物（VP-16、VM26）等。上世紀(jì)70年代我國(guó)學(xué)者提取高三尖杉（HHT）并將其應(yīng)用于AML的治療，與Ara-C聯(lián)合后CR率可達(dá)60％～88％[15]。相較于蒽環(huán)類(lèi)藥物，HHT的優(yōu)點(diǎn)在于相關(guān)的髓內(nèi)外毒性如骨髓抑制等較為溫和，心臟累積毒性較蒽環(huán)類(lèi)藥物弱。

2．2誘導(dǎo)分化藥物

1986年我國(guó)王振義教授等率先以全反式維甲酸（ATRA）治療APL獲得成功。三氧化二砷可誘導(dǎo)85％的成人難治性APL達(dá)到CR。Fox等[16]對(duì)13例難治性APL患兒以單藥三氧化二砷，0．15mg／（kg•d），5d／周，20次／周期，靜滴治療后顯示，患兒的CR率（85％）與成人類(lèi)似。此外，大劑量甲基潑尼松龍或潑尼松也可誘導(dǎo)動(dòng)物模型和人體早幼粒白血病細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞。

2．3靶向治療藥物

現(xiàn)有的靶向藥物治療包括靶向免疫治療、激酶及其他信號(hào)分子抑制劑、去甲基化藥物及組蛋白去乙酰化酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等[17]。吉妥珠單抗奧唑米星即為一類(lèi)典型的重組人源化CD33單克隆抗體，與刺孢霉素共軛組成，其用于成人及兒童復(fù)發(fā)性或原發(fā)難治性AML的治療反應(yīng)率可達(dá)30％～35％[18]。

3化療方案的優(yōu)化

3．1化療藥物的聯(lián)合

3．1．1誘導(dǎo)化療目前絕大多數(shù)誘導(dǎo)化療的基礎(chǔ)均為Ara-C與柔紅霉素（DNR）的“7-3”DA方案，其中包含7～10d，100mg／（m2•q12h）的Ara-C及3d，45mg／（m2•d）的DNR，約60％～70％的初診患者可在該方案治療下達(dá)到CR。多數(shù)國(guó)際大型協(xié)作組在此基礎(chǔ)上對(duì)化療方案進(jìn)行了改良，POG研究方案中加入硫鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）；CCG的DCTER方案中加用6-TG、VP-16和地塞米松；MRC和BFM的臨床試驗(yàn)以VP-16代替6-TG；MRC12方案采用米托蒽醌（MIT）替代DNR；BFM93則用去甲氧基柔紅霉素替代DNR。各大型協(xié)作組方案的療效如表3所示[1]。國(guó)內(nèi)采用MRC協(xié)作組方案獲得了較好療效，CR率達(dá)91．2％，5年OS率及無(wú)事件生存率（EFS）分別為64％和53％[19]。

3．1．2緩解后化療Ara-C是緩解后化療方案的中心藥物，在其基礎(chǔ)上可與6-TG、地塞米松、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、5－氮雜胞苷、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和門(mén)冬酰胺酶等不同藥物組合。BFM-93方案鞏固治療應(yīng)用含有Ara-C和MIT組成的HAM方案，使高危AML的5年EFS率達(dá)到42％±3％。國(guó)內(nèi)最新研究在DA方案誘導(dǎo)鞏固后應(yīng)用含9d，3．5mg／（m2•d）HHT的方案治療6～8個(gè)療程，誘導(dǎo)治療2療程后可獲得81．9％的CR率，5年EFS率達(dá)52．75％[20]。

3．1．3復(fù)發(fā)后化療兒童AML復(fù)發(fā)的治療難度極大，長(zhǎng)期生存率僅20％～30％，最佳治療方案尚不明確，但普遍認(rèn)為復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用蒽環(huán)類(lèi)藥物以避免其累積心臟毒性。國(guó)際多個(gè)聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期研究報(bào)道，脂質(zhì)體柔紅霉素聯(lián)合FLAG方案治療兒童AML復(fù)發(fā)可使81％的患兒早期達(dá)到極佳療效（單用FLAG方案組僅69％，P＝0．009），再次緩解率達(dá)62％，4年OS率達(dá)35％[21]。

3．2化療強(qiáng)度與時(shí)間

大劑量及長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)烈化療可能改善患兒預(yù)后。CALGB試驗(yàn)證實(shí)“7-3”DA誘導(dǎo)方案緩解率優(yōu)于“5-2”方案；MRCAML9試驗(yàn)顯示，“10-3”DA方案可獲得較高CR率；CCG亦提出“時(shí)間強(qiáng)化”概念，證實(shí)縮短最初兩次誘導(dǎo)化療間期可明顯改善長(zhǎng)期生存率。MRCAML10試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在10dAra-C的基礎(chǔ)上加用VP-16或6-TG治療1～2個(gè)周期后緩解率約為85％，治療4周期緩解率則可高達(dá)92％。“時(shí)間強(qiáng)化”治療可獲得較高緩解率，但治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[22]，因此需依據(jù)患者情況行個(gè)體化決策。藥物累積毒性也是化療強(qiáng)度調(diào)整需關(guān)注的問(wèn)題。國(guó)際上主要研究協(xié)作組對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物（180～600mg／m2）、Ara-C（3．8～61．3g／m2）和依托泊苷（400～2250mg／m2）的累積用量給予了報(bào)道。多數(shù)研究組的結(jié)果表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物累積用量超過(guò)375mg／m2不能進(jìn)一步改善療效，反而會(huì)增加心臟毒性；但另一方面，誘導(dǎo)期蒽環(huán)類(lèi)藥物用量過(guò)少或強(qiáng)度不大時(shí)EFS更低。

4造血干細(xì)胞移植

多數(shù)報(bào)告指出自體造血干細(xì)胞移植不能改善AML預(yù)后，且第1次CR（CR1）時(shí)行自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者對(duì)后續(xù)替代化療藥物反應(yīng)極差。然而，某些特定預(yù)后不良的亞組，如不伴唐氏綜合征、且無(wú)條件行親緣相合異體移植的M7患者，可從CR1自體移植中受益[23]。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是誘導(dǎo)后重要的鞏固療法，復(fù)發(fā)率要低于單用化療藥物行鞏固治療，然而這種優(yōu)勢(shì)往往被過(guò)高的治療相關(guān)死亡率和毒性反應(yīng)所抵消[24]。allo-HSCT在中高危組患兒中優(yōu)勢(shì)較明顯，Horan等[25]對(duì)CCG，POG和MRC等10項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，標(biāo)危患兒異體干細(xì)胞移植的無(wú)進(jìn)展生存率（DFS）和OS率顯著提高；Koh等[26]也證實(shí)高危AML患兒經(jīng)allo-HSCT治療后預(yù)后較好，3年OS率和EFS率分別可達(dá)77％和70％。因此，研究者認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)組，如具有良好的細(xì)胞遺傳學(xué)改變的患兒不應(yīng)該在CR1時(shí)行HSCT。以BFM、英國(guó)MRC為代表的歐洲部分協(xié)作組也建議，中危及高危組AML在CR1進(jìn)行HSCT，低危患兒僅在CR2時(shí)進(jìn)行[5]。

5結(jié)語(yǔ)

隨著更準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度分組、新型化療藥物的開(kāi)發(fā)、化療方案的優(yōu)化及造血干細(xì)胞移植的進(jìn)展，兒童AML的生存率得到顯著提高。染色體核型與基因異常成為預(yù)后分組的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，而MRD也將逐漸成為指導(dǎo)預(yù)后及個(gè)體化治療的重要監(jiān)測(cè)因子。如何實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化治療仍有待探討，最大可能平衡藥物療效與不良反應(yīng)、選擇最佳時(shí)機(jī)有效聯(lián)合化療與HSCT，將是未來(lái)研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)所在。