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過敏性紫癜（hsp）是兒童時期最常見的血管炎疾病[1]，臨床以皮膚紫癜、關(guān)節(jié)炎、胃腸道和腎損害為主要表現(xiàn)[2]，伴腎臟損害者稱為過敏性紫癜性腎炎（HSPN）。大多數(shù)HSPN的預(yù)后較好[3]，但以腎病綜合征或腎炎綜合征起病的患兒長期隨訪中超過1／3病例呈慢性腎功能損害或高血壓的表現(xiàn)，腎臟損傷程度是決定HSP遠期預(yù)后的重要因素。HSP及HSPN時存在內(nèi)皮細胞受損、血小板活化、凝血系統(tǒng)及抗凝纖溶系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物的變化，會出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)及抗凝纖溶障礙，但抗凝纖溶指標(biāo)的動態(tài)變化及其與HSP及HSPN疾病進展的關(guān)系研究較少。本研究通過測定不同時期HSP及HSPN患兒抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ-％）、血漿D－二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、血小板（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、24h尿蛋白定量（24U-TP）及尿紅細胞定量水平，了解HSP及HSPN患兒抗凝纖溶系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物的動態(tài)變化及其與疾病進展的關(guān)系。
1對象和方法
1．1對象
選取2010年9月—2011年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒內(nèi)二科收治及門診復(fù)查的HSP及HSPN患兒，入選對象均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1990年診斷標(biāo)準(zhǔn)，即非因血小板減少的可觸性紫癜，初次發(fā)病年齡＜20歲，胃腸道出血（黑糞、血便、便潛血試驗陽性），組織切片顯示小靜脈和小動脈周圍有中性粒細胞浸潤，具備上述2項以上可診斷；HSPN診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年珠海會議制定診斷紫癜性腎炎的標(biāo)準(zhǔn)，即在過敏性紫癜病程中（多數(shù)在6個月內(nèi)），出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿。其中出現(xiàn)皮疹、消化道癥狀、關(guān)節(jié)腫痛任意一個癥狀即為發(fā)作期，因上述癥狀反復(fù)而就診的病例也納入發(fā)作組，上述癥狀最后一次發(fā)作后消失半個月為半月組、1個月為1月組等以此類推。其中，就診前2周內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、肝素者不納入研究對象；HSP患兒只納入癥狀消失2個月內(nèi)者。同時選取健康兒童作為對照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得患兒家長的知情同意。
1．2方法
1．2．1標(biāo)本的收集與保存所有研究對象于就診后用藥前清晨抽取空腹靜脈血3．6ml，置于含枸櫞酸鈉（109mmol／L）0．4ml的試管中，2500r／min，離心半徑14cm，離心20min，取血漿－70℃保留待測。所有研究對象留取清潔中段晨尿，經(jīng)2500r／min，離心半徑14cm，離心20min，收集上清液2ml，置于－70℃冰箱內(nèi)保存待測。研究對象在連續(xù)3d低蛋白飲食，蛋白質(zhì)攝入量＜40g／d并禁肉食類，避免劇烈運動；第4天晨8點將尿排凈后收集記錄24h尿量（次日晨起8點尿必須留下）并加入甲苯4～5ml防腐。
1．2．2標(biāo)本檢測采用比濁法測定ATⅢ-％、D-dimer、FDP；血細胞分析儀測定PLT；磺基水楊酸－硫酸鈉比濁（SS-S）法測定24U-TP；免疫熒光分析儀采用免疫熒光法測定CRP。ATⅢ-％發(fā)色底物測定試劑盒由德國SiemensEealthcareDiagnosticsProductsambH公司生產(chǎn)，D-dimer及FDP膠乳免疫比濁法檢測試劑盒由日本積水醫(yī)療株式會社生產(chǎn)，血細胞分析儀系列試劑由貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司生產(chǎn)，CRP檢測試劑盒由韓國BoditechMEDInc公司生產(chǎn)；SysmexCA-700全自動血凝儀，LH750血細胞分析儀由美國BeckmanCoulter公司生產(chǎn)；i-CHROMAReader免疫熒光分析儀由韓國BoditechMEDInc公司生產(chǎn)。
1．3統(tǒng)計學(xué)分析
采用SPSS17．0進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多個樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法；兩組樣本比較采用t檢驗。非正態(tài)分布計量資料，用中位數(shù)M（25％～75％）表示，多個樣本間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；兩組樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗。兩個變量間的相關(guān)關(guān)系分析，采用Pearson直線相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2．1研究對象一般情況
入選HSP患兒100例，男63例，女37例；年齡2．1～13．9歲，平均（8．31±3．44）歲。其中發(fā)作組30例，包括癥狀反復(fù)病例3例，半月組27例，1月組23例及2月組20例。入選HSPN患兒141例，男78例，女63例；年齡2．1～14．0歲，平均（7．75±3．63）歲。其中發(fā)作組19例，包括癥狀反復(fù)病例4例，半月組22例，1月組28例，2月組21例，3月組22例及6月組29例。健康對照組兒童35例，男19例，女16例；年齡1．5～14．0歲，平均（9．32±3．66）歲。HSP、HSPN以及健康對照組兒童的年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F＝2．861、0．816，P均＞0．05）。HSP患兒臨床表現(xiàn)為單純皮膚紫癜10例（10．0％），伴消化道癥狀27例（27．0％），伴關(guān)節(jié)癥狀30例（30．0％），同時伴消化道和關(guān)節(jié)癥狀33例（33．0％）。HSPN患兒臨床表現(xiàn)為單純皮膚紫癜12例（8．5％），伴消化道癥狀45例（31．9％），伴關(guān)節(jié)癥狀30例（21．3％），同時伴消化道和關(guān)節(jié)癥狀54例（38．3％）。HSPN患兒中無孤立性血尿，孤立性蛋白尿35例（24．8％），同時有血尿和蛋白尿85例（60．3％），急性腎炎型15例（10．6％），腎病綜合征型6例（4．3％）。89例HSPN患兒行腎活檢，Ⅱa型34例（38．2％），Ⅲa型49例（55．1％），Ⅲb型5例（5．6％），Ⅳ型1例（1．1％）?；純涸鴳?yīng)用維生素C、維生素P保護毛細血管脆性；有呼吸道等感染癥狀者應(yīng)用抗感染藥物；出現(xiàn)蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫時應(yīng)用鈣劑及抗組胺藥物；腹痛時應(yīng)用解痙藥；關(guān)節(jié)腫痛者應(yīng)用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。HSPN患兒為孤立性血尿者，僅對腎外癥狀進行治療；為孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿、急性腎炎型者，加用雷公藤多苷片。
2．2HSP患兒不同時期與對照組各檢測指標(biāo)比較
HSP患兒發(fā)作期，各檢測指標(biāo)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0．05）。隨著發(fā)作控制，各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)。其中在半月組HSP患兒中D-dimer、FDP和CRP恢復(fù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0．05）；在2月組患兒中PLT和ATⅢ-％恢復(fù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0．05）。見表1。
2．3HSPN患兒不同時期與對照組各檢測指標(biāo)比較
HSPN患兒發(fā)作期，各檢測指標(biāo)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0．05）。隨著發(fā)作控制，各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)。其中在半月組HSPN患兒中，D-dimer、FDP和CRP恢復(fù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0．05）；在2月組患兒中PLT恢復(fù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；在6月組患兒中ATⅢ-％恢復(fù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表2。
2．4發(fā)作期HSP和HSPN患兒各檢測指標(biāo)比較
HSPN患兒發(fā)作期，ATⅢ-％與PLT水平高于HSP患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0．01）；D-dimer、FDP和CRP水平與HSP患兒比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0．05）。見表3。2．5HSP和HSPN患兒各項檢測指標(biāo)的相關(guān)性HSP患兒的CRP與D-dimer呈正相關(guān)（r＝0．451，P＜0．01）；HSPN患兒的CRP與D-dimer、FDP呈正相關(guān)（r＝0．525、0．367，P均＜0．01）；HSPN患兒ATⅢ-％與PLT、24U-TP之間呈正相關(guān)（r＝0．407、0．497，P均＜0．01）。
3討論
HSP是兒童時期最常見的血管炎疾病，大量研究認(rèn)為免疫機制是引起血管炎的關(guān)鍵，抗凝和纖溶障礙是導(dǎo)致腎臟病變進展原因。近年來，內(nèi)皮細胞受損的標(biāo)志物凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）及內(nèi)皮素－1（ET-1）[4，5]、血小板活化標(biāo)志物P－選擇素[6]、血漿血管性假血友病因子（vWF）[7]及血小板數(shù)量及活性升高[8]、凝血因子相關(guān)的分子標(biāo)志物凝血酶原激活片段1＋2（F1＋2）[9]、抗凝及纖溶系統(tǒng)相關(guān)的分子標(biāo)志物凝血酶－抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）[9]、活化蛋白C（APC）[10]、D-dimer[7]、纖溶酶原激活物（PA）及纖溶酶原激活因子抑制因子－1（PAI-1）[11]均有研究，提示發(fā)作期HSP患兒處于高凝狀態(tài)，恢復(fù)期大多降至正常[10，12，13]。HSPN患兒較HSP患兒上述大多指標(biāo)水平增高，提示凝血和纖溶因子異常表達導(dǎo)致的高凝狀態(tài)參與腎小球腎炎的發(fā)生。但上述指標(biāo)的動態(tài)變化及其與腎臟進展的關(guān)系研究甚少，故動態(tài)監(jiān)測上述指標(biāo)的變化及其與腎臟損傷指標(biāo)的關(guān)系，對于監(jiān)測病情變化、指導(dǎo)抗凝藥物的應(yīng)用、估計預(yù)后都有重要的意義。
本研究結(jié)果顯示，HSP及HSPN患兒發(fā)作期D-dimer、FDP及CRP水平較正常對照組明顯升高，提示血栓形成和溶解活躍進行、炎癥遞質(zhì)反應(yīng)性增生。半月及半月后的組別D-dimer、FDP及CRP水平漸降至正常水平，說明血栓形成和溶解及炎癥反應(yīng)自然得到緩解。HSP及HSPN患兒發(fā)作期ATⅢ-％與PLT水平較正常對照組明顯升高，提示抗凝系統(tǒng)處于高反應(yīng)狀態(tài)、血小板反應(yīng)性增生。且HSPN患兒ATⅢ-％與PLT水平較HSP患兒增高，提示抗凝系統(tǒng)的高反應(yīng)及血小板反應(yīng)性增生與腎臟損害有關(guān)。半月及半月后的組別ATⅢ-％與PLT水平呈遞減趨勢，HSP患兒ATⅢ-％2月內(nèi)漸降至正常水平，HSPN患兒ATⅢ-％6月內(nèi)漸降至正常水平，HSP及HSPN患兒PLT2月內(nèi)漸降至正常水平，24U-TP呈漸降的趨勢，且HSPN患兒ATⅢ-％與PLT、24U-TP之間呈正相關(guān)，提示ATⅢ-％及PLT大概需要半年的時間可降至正常，大多數(shù)HSPN患兒預(yù)后良好，ATⅢ-％及PLT與腎實質(zhì)的損傷有一定的相關(guān)性。其中1例HSPN患兒ATⅢ-％及PLT在病程中無下降趨勢，病程2個月出現(xiàn)腎功能不全，病程3個月因反復(fù)高血壓抽搐并發(fā)腦出血治療無效死亡，此個案符合ATⅢ-％及PLT與腎實質(zhì)的損傷有一定相關(guān)性的觀點。ATⅢ由肝臟血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成，營養(yǎng)不良、肝功能低下及膿毒癥時ATⅢ均可下降。本研究中1例HSP患兒及1例HSPN患兒因腹痛起病，行剖腹探查并禁食1周，ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，來我院進流食并加強營養(yǎng)后白蛋白升高，ATⅢ-％及前白蛋白升高并超過正常水平。本研究中1例暴發(fā)性HSP患兒，病初ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，血常規(guī)、CRP、PCT提示膿毒血癥，血培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長，予抗感染治療并行外科清創(chuàng)后ATⅢ-％及前白蛋白升高并超過正常水平，這一點與國內(nèi)學(xué)者研究相一致[14]。ATⅢ是血漿中抑制凝血的關(guān)鍵物質(zhì)，參與保持體內(nèi)抗凝血功能和纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的動態(tài)平衡。本研究所檢測的HSPN患兒ATⅢ-％較正常對照組及HSP患兒升高，而常規(guī)檢測的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）及凝血酶時間（TT）無明顯變化。多數(shù)研究證實HSP及HSPN患兒處于高凝狀態(tài)，而本研究提示患兒的抗凝系統(tǒng)同樣處于高反應(yīng)狀態(tài)，推測凝血系統(tǒng)高反應(yīng)狀態(tài)較抗凝系統(tǒng)更劇烈，隨著病程的延長，凝血系統(tǒng)高反應(yīng)狀態(tài)漸趨于正常，抗凝系統(tǒng)隨之趨于正常。
綜上所述，HSP及HSPN患兒發(fā)作期抗凝纖溶系統(tǒng)處于高活動狀態(tài)，HSPN患兒更明顯，隨著臨床癥狀的消失，其高活動狀態(tài)逐漸恢復(fù)；ATⅢ的高活動狀態(tài)可能與HSPN的進展有一定關(guān)系。但本次觀察指標(biāo)有限，且常規(guī)凝血系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物反應(yīng)性不夠靈敏，研究較多的F1＋2在恢復(fù)期降至正常水平，那么尋找一個靈敏的凝血指標(biāo)并測定ATⅢ的絕對值進行動態(tài)觀察，與ATⅢ-％相對比，對了解腎損傷的進展機制可能有一定的價值。