PPARs對(duì)放射衛(wèi)生防范的影響范文

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作者：趙三虎倪瑾單位：第二軍醫(yī)大學(xué)上海

放療作為目前治療腫瘤的主要方法之一,發(fā)揮著無可替代的作用,但也不可避免地可給正常組織造成不同程度的損傷。如何有效降低放療對(duì)正常組織的損傷,同時(shí)最大限度的殺死腫瘤細(xì)胞一直是研究的熱點(diǎn)。過氧化物酶體增殖活化受體(ppars)是一種多功能受體,可以通過多種信號(hào)通路有效降低輻射對(duì)機(jī)體的損傷。本文介紹了PPARs及其配體,以及PPARs在輻射防護(hù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景。

1PPARs概述

1.1PPARs的分子結(jié)構(gòu)與活化

PPARs于1990年由英國科學(xué)家Issemann和Green發(fā)現(xiàn),由于其可被過氧化物酶體增殖劑激活而得名[1]。PPARs的分子結(jié)構(gòu)與活化功能區(qū)見圖1[2],其中,APB、C、D和EPF為功能結(jié)構(gòu)域;在APB的N端含有一個(gè)配體非依賴的活化功能1區(qū)(AF-1),它主要參與PPARs的磷酸化;C區(qū)又稱為DNA結(jié)合域,可特異性結(jié)合靶基因上的過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件(PPRE);D區(qū)又稱為鉸鏈區(qū),通過輔因子來調(diào)節(jié)DNA與受體的結(jié)合能力;EPF區(qū)又稱為配體結(jié)合區(qū)(LBD),由于構(gòu)成LBD的氨基酸的種類不同,PPAR-A的LBD為親脂,PPAR-C的較親水;除了配體結(jié)合區(qū),EPF區(qū)還具有能與9-順式甲酸受體(RXR)結(jié)合從而發(fā)生配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化功能2區(qū)(AF-2)。

PPARs的活化,首先需與配體結(jié)合,被激活后與9-順式RXR形成異二聚體,在其他輔助因子的作用下與靶基因啟動(dòng)子上的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合,使靶基因活化,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),從而發(fā)揮其對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)作用[3]。

1.2PPARs的配體與分布

根據(jù)編碼基因的不同,PPARs分為PPAR-A、PPAR-B和PPAR-C[4]。由于PPARs蛋白的配體結(jié)合袋較普通核受體配體結(jié)合袋大,可以結(jié)合多種不同配體,因此,三種不同類型PPARs對(duì)配體沒有嚴(yán)格的特異性[5]。如果某一種配體可以激活一種PPARs,那么它也可以與其他兩種類型PPARs結(jié)合,甚至活化它們。PPAR-A能被大多數(shù)脂肪酸激活,且與花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物(前列腺素和白三烯)、亞油酸的親和力較高。PPAR-A主要分布于肝、腎、心臟、骨骼肌以及棕色脂肪中[6,7]。此外,它還廣泛分布于各種血管細(xì)胞中,如內(nèi)皮細(xì)胞[8]、血管平滑肌細(xì)胞[9]和單核巨噬細(xì)胞[10]。已知的PPAR-B配體主要包括長鏈多聚飽和或不飽和脂肪酸、甘油三酯、前列腺素、視黃酸及人工合成的苯氧乙酸衍生物L(fēng)165041,GW501516及貝特類衍生物GW2433等[11,12]。其中,視黃酸是高親和專一配體[13],GW501516對(duì)PPAR-B的選擇性最強(qiáng)[14]。PPAR-B組織特異性較差,廣泛分布于全身各個(gè)組織器官中。

多不飽和脂肪酸、前列腺素等屬于PPAR-C內(nèi)源性配體。此外,脂質(zhì)氧化物,如9-羥十八碳二烯醇(9-HODE)、13-羥十八碳二烯醇(13-HODE)、15-HETE也可以活化PPAR-C[15]。PPAR-C不同亞型在組織中的分布有所不同,PPAR-1C存在于多種組織中,PPAR-C2主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞中,PPAR-C3主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞[16,17]。

2PPARs在輻射防護(hù)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

PPARs是一種多功能受體,可以通過多種信號(hào)通路有效降低輻射對(duì)機(jī)體的損傷,其在輻射防護(hù)研究中的應(yīng)用已經(jīng)開始。Sriram等[18]采用2~10Gy的C射線照射BV-2細(xì)胞,結(jié)果檢測(cè)到IL-1、TNFA、COX2蛋白、ROS以及NF-JB和AP-1表達(dá)水平升高顯著,然而在照射前采用GW7647預(yù)處理的BV-2細(xì)胞NF-JB和AP-1表達(dá)水平明顯減少,結(jié)論得出PPARA可以通過負(fù)調(diào)節(jié)NF-JB和AP-1達(dá)到減弱由輻射導(dǎo)致的小神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應(yīng)的效果。Sriram等[19]對(duì)野生型和PPARA敲除型大鼠進(jìn)行照射,照射前后給予非諾貝特,研究PPARA對(duì)海馬神經(jīng)的影響。結(jié)果表明,照射可以降低新生海馬神經(jīng)的數(shù)量,但野生型大鼠在照射前后給予非諾貝特可以減弱新生海馬神經(jīng)的降低量,PPARA敲除型大鼠在照射前后給予非諾貝特卻沒有保護(hù)新生海馬神經(jīng)的作用。由此得出非諾貝特通過PPARA對(duì)新生海馬神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)的結(jié)論。Zhao等[20]研究PPARC藥物匹格列酮對(duì)輻射引起的認(rèn)知障礙的預(yù)防作用,將大鼠分為照射組、未照射組、全程給藥照射組、給藥組、照射后給藥組。結(jié)果表明,全程給藥可以顯著減低輻射對(duì)認(rèn)知的損失;照后給藥雖有效果,但并不明顯。

3PPARs的輻射防護(hù)機(jī)制研究

PPARs,一方面可以通過減弱輻射過程中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮輻射防護(hù)作用;另一方面,PPARs通過介導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng),調(diào)理機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫,從而減少機(jī)體產(chǎn)生各種放射性疾病的風(fēng)險(xiǎn),實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)。

3.1PPARs與炎癥反應(yīng)炎癥是引起放射性毒副反應(yīng)的主要誘因。在腹部放療過程中可以明顯檢測(cè)到類花生酸、白細(xì)胞介素B4、血栓烷B2和前列腺素E2的升高,而在放療結(jié)束后又恢復(fù)正常水平[21]。輻照可以激活多條信號(hào)通路從而誘導(dǎo)促炎因子和促纖維化因子的表達(dá)[22],最終引起血管損傷[23],活化凝集連鎖反應(yīng)[24]。

針對(duì)PPARs在輻射引起的炎癥反應(yīng)中的作用剛剛開始研究。Linard等[25]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者腹部10Gy照射三天后PPAR-A,-C的表達(dá)量明顯降低,并且出現(xiàn)了急性胃腸道損傷。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)全身照射可以降低小鼠腎內(nèi)PPAR-A,-C的表達(dá),造成PPARs表達(dá)量降低的原因是炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Desreumaux等[27]研究發(fā)現(xiàn)腸道注射PPARs外源性配體曲格列酮可以有效緩解結(jié)腸炎癥狀。

PPARs可以通過多種通路來控制輻射引發(fā)的炎癥。PPAR-A通過介導(dǎo)NF-JB信號(hào)通路發(fā)揮作用,即誘導(dǎo)產(chǎn)生NF-JB的抑制物IJBB,與NF-JB的P65亞單位形成無活性復(fù)合物,抑制P65介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄,從而減輕炎癥反應(yīng),同時(shí)通過介導(dǎo)AP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎作用[28];PPAR-B激動(dòng)劑可以抑制iNOS、TNF-A和COX-2的合成,而iNOS、TNF-A和COX-2在促炎反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[29,30];活化的PPAR-C可以通過下調(diào)NF-JB和MAP酶信號(hào)通路來抑制結(jié)腸粘膜產(chǎn)生促炎因子(TNF-A,IL-1B,IL-6)[27];PPAR-C激動(dòng)劑可以降低NF-JB活性和炎癥基因在結(jié)腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC及T淋巴細(xì)胞的表達(dá)[31~35]。

3.2PPARs與免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。一方面,細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的形成,另一方面,細(xì)胞因子可以介導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(Th)的分化,促進(jìn)記憶細(xì)胞的形成[36]。Th細(xì)胞根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同分為三種:Th1(INF-C、TNF-A、IL-12),Th2(IL-4、IL-13),Treg(IL-10)。Th1細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫反應(yīng);Th2細(xì)胞主要參與體液免疫反應(yīng),并且促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的增值、分化。Th1和Th2細(xì)胞可以觸發(fā)免疫介導(dǎo)的腸道粘膜損傷。有報(bào)道表明:電離輻射可以通過抑制脾臟[37,38]、腸道[39]中的Th1位點(diǎn)而引起Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。事實(shí)上,電離輻射可以導(dǎo)致機(jī)體長期處于Th2型免疫應(yīng)答狀態(tài)[40]。而Th2細(xì)胞在放射性肺炎的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用[41]。PPAR-C不僅可以參與調(diào)節(jié)固有免疫,而且可以在調(diào)節(jié)獲得性免疫中發(fā)揮重要作用[42,43]。

PPAR-C對(duì)DC細(xì)胞的抗原遞呈能力起負(fù)調(diào)節(jié)作用[44]。對(duì)DC細(xì)胞進(jìn)行PPAR-C預(yù)處理可以造成T淋巴細(xì)胞亞群CD4+的分化失能[45],導(dǎo)致Th1和Th2細(xì)胞及其細(xì)胞因子的缺失。PPAR配體可以抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞[46]的增值,同時(shí)抑制INF-C、TNF-A、IL-2的產(chǎn)生。Saubermann等[47]研究發(fā)現(xiàn)右旋糖酐可以通過降低INF-C、TNF-A,增高IL-4、IL-10來減弱炎癥反應(yīng)。

與上述結(jié)果相一致,經(jīng)過PPAR-C配體(曲格列酮、匹格列酮)處理后,Th2轉(zhuǎn)錄因子及GATA3表達(dá)量也提高。而缺乏PPAR-A的T淋巴細(xì)胞亞群CD4+INF-C表達(dá)水平增加顯著。上述結(jié)果表明:PPAR-C配體是通過介導(dǎo)Th細(xì)胞向Th2分化,背離Th1而減弱炎癥反應(yīng)的。

4結(jié)語

雖然PPARs在輻射防護(hù)領(lǐng)域的應(yīng)用研究處于起步階段,但是,根據(jù)目前的研究結(jié)果可以預(yù)測(cè),PPARs作為一種多功能受體,將在醫(yī)學(xué)輻射防護(hù)中提供新的研究思路,以及發(fā)揮積極的作用。