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1997年11月17~19日在法國昂西召開了有關(guān)幼嬰免疫力的國際研討會(huì)，會(huì)議由法國mérieux基金會(huì)和世界衛(wèi)生組織聯(lián)合主辦。探究免疫系統(tǒng)發(fā)育的專家、參和嬰兒疫苗研制和評價(jià)的兒科專家和疫苗制造業(yè)代表聚集一堂討論了新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育和幼嬰免疫接種的策略。現(xiàn)將會(huì)議內(nèi)容綜合報(bào)道如下。
新生兒的先天免疫
先天免疫是抗感染的第一屏障，在誘導(dǎo)獲得性免疫中起關(guān)鍵功能。新生兒骨髓儲(chǔ)量少，中性粒細(xì)胞的粘附、趨化性及其酶活性低下，從而使任何局部感染有向全身擴(kuò)散的危險(xiǎn)。新生兒的單核/巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)及自然殺傷（nK）細(xì)胞和淋巴細(xì)胞激活殺傷（lAK）細(xì)胞細(xì)胞毒性的水平有限，即使用外源性白細(xì)胞介素12（iL-12）/IL-15誘導(dǎo)，其水平仍低于成人。臍血（cB）中的樹突狀細(xì)胞（dC）在支持t細(xì)胞對抗原刺激的增殖應(yīng)答中的功能不如成人的dC，這可能是細(xì)胞上的人類白細(xì)胞抗原（hLA）分子、共同刺激/粘附分子及活化標(biāo)志的表達(dá)減少所致。如在培養(yǎng)物中增加有絲分裂原濃度或dC數(shù)量，或加入γ干擾素（iFN-γ），可使新生兒的dC功能得以部分恢復(fù)。
新生兒nK細(xì)胞功能低下，其細(xì)胞毒性僅為成人的50%，這和新生兒僅50%NK細(xì)胞為cD56+的事實(shí)相一致，而成人nK細(xì)胞幾乎全是cD56+，只有cD56+細(xì)胞才具細(xì)胞毒性。此外，和成人不同，iFN對新生兒nK細(xì)胞細(xì)胞毒性的增強(qiáng)功能十分微弱。
上述資料表明，新生兒先天免疫的主要組成細(xì)胞的功能低下，但由于上述探究主要局限于dB標(biāo)本，而非健康新生兒的外周血細(xì)胞，因此難以區(qū)分上述結(jié)果是胎兒發(fā)育不全還是圍產(chǎn)期應(yīng)激所致。重要的是需弄清新生兒的先天免疫需要多少時(shí)間才能發(fā)育成熟達(dá)到成人樣的功能，及這種有限的先天免疫在胎兒和新生兒期的潛在生理功能。
新生兒的T細(xì)胞應(yīng)答
從新生兒易感的病毒譜中有力地提示，低弱的t細(xì)胞應(yīng)答限制了機(jī)體清除病毒的能力。體外檢測發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人的cBcD4+/CD8+T細(xì)胞中存在cD45RA+“幼稚”表型，和成熟的效應(yīng)t細(xì)胞相比，幼稚型t細(xì)胞的t細(xì)胞受體（tCR）的激發(fā)需要更長的時(shí)間。新生兒t細(xì)胞激活時(shí)cD40配體活化標(biāo)志也減少，cD28共同信號和tCR結(jié)合所產(chǎn)生的對同種抗原的正常應(yīng)答、增殖應(yīng)答的增強(qiáng)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生均提示，新生兒t細(xì)胞具有正常的能力，但應(yīng)答閾值改變。雖從轉(zhuǎn)錄水平上見到對有絲分裂原刺激而產(chǎn)生的正常細(xì)胞因子應(yīng)答，但cBt細(xì)胞中的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（gM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（m-CSF）、iL-12和iL-15的mR-NA半衰期僅為成人外周血單個(gè)核細(xì)胞（aPBMC）的1/3。這種轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)受aUF-1等易變性調(diào)節(jié)蛋白的誘導(dǎo)，aUF-1能和mRNA的3′非翻譯區(qū)的重復(fù)序列結(jié)合并逾期迅速降解，從而減低新生兒細(xì)胞因子的生物效應(yīng)。因此需要增強(qiáng)對新生兒t細(xì)胞適當(dāng)而持久的活化功能。
現(xiàn)已公認(rèn)，新生兒t細(xì)胞具有免疫活性，但一般情況下其分化傾向th2型，這種傾向空間是妊娠時(shí)的th2細(xì)胞因子環(huán)境所致，還是抗原遞呈細(xì)胞（aPC）和t細(xì)胞相互功能的改變引起，迄今仍不清楚。動(dòng)物和人的t細(xì)胞體外試驗(yàn)表明，t細(xì)胞致敏時(shí)存在的iL-4，足以抑制幼稚型t細(xì)胞表達(dá)iL-12Rβ2鏈，因此即使存在iL-12，仍可使t細(xì)胞傾向th2應(yīng)答。人γδt細(xì)胞、nK1.1+T細(xì)胞和堿性粒細(xì)胞能產(chǎn)生大量iL-4，而新生兒和成人的活化的幼稚型t細(xì)胞也可產(chǎn)生大量iL-4。然而在t細(xì)胞致敏時(shí)中和掉iL-4，可使幼稚型t細(xì)胞產(chǎn)生th1型細(xì)胞因子，并通過iL-12和iFN-α的刺激功能使iFN-γ水平大大提高，對不同趨化因子受體進(jìn)行染色觀察和對th1/Th2的分布進(jìn)行分析，進(jìn)一步證實(shí)人cB細(xì)胞中的未成熟/Th2表型t細(xì)胞的極化現(xiàn)象。
體內(nèi)t細(xì)胞探究主要依靠動(dòng)物模型，誘導(dǎo)幼鼠產(chǎn)生th1和cD8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞（cTL）應(yīng)答需要非凡的免疫接種方法，即用驅(qū)動(dòng)th1的佐劑或活的復(fù)制性抗原，但其主要的局限性是對新生兒的反應(yīng)原性和潛在毒性。復(fù)制能力和th1/CTL誘導(dǎo)間的相關(guān)性提示，復(fù)制性抗原（如dNA疫苗）能增強(qiáng)aPC的活化水平。按照該觀點(diǎn)，在去除主要組織相容性復(fù)合物（mHC）Ⅱ類分子的小鼠中，感染流感病毒的dC細(xì)胞仍可誘導(dǎo)cTL應(yīng)答，無需任何cD4+T細(xì)胞。將抗體和dC上的cD40交聯(lián)可模擬這種cTL誘導(dǎo)。dC細(xì)胞表現(xiàn)為3種狀態(tài)摘要：（1）失活的；（2）活化且能刺激cD4+細(xì)胞的；（3）超活化的、即使在無cD4+T細(xì)胞時(shí)仍能刺激cD8+T細(xì)胞。這可能是新生兒和成人dC充分活化所需的閾值不同。
雖可測出嬰兒對呼吸道合胞病毒和人類免疫缺陷癥病毒（hIV）感染的cTL應(yīng)答，但仍低于成人的應(yīng)答水平。這一功能是重要的，因?yàn)榭共煌砦坏募?xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞的增加率和cD4+和cD8+細(xì)胞數(shù)較高有關(guān)，這可使hIV感染婦女所生嬰兒的體內(nèi)病毒負(fù)荷降低，并延緩hIV感染的進(jìn)程。因此，對特定的新型小兒疫苗，應(yīng)評價(jià)其誘導(dǎo)新生兒強(qiáng)烈cTL應(yīng)答的能力。
幼嬰的抗體應(yīng)答
新生兒和動(dòng)物接觸抗原可產(chǎn)生igM、igG和igA抗體，但只有具備抗體譜多樣性才能使機(jī)體對全部抗原產(chǎn)生應(yīng)答。2~6月齡嬰兒可達(dá)到成人樣igM抗體譜，igG抗體可能較晚。嬰兒在2歲前對某些細(xì)菌的莢膜多糖（pS）不產(chǎn)生應(yīng)答，因此在母體抗體消失后可出現(xiàn)一段對病原體易感的階段，對莢膜pS應(yīng)答減弱的基本原理現(xiàn)僅部分弄清。在成人，補(bǔ)體成分c3d和肺炎球菌莢膜pS相關(guān)，并能和b細(xì)胞上的cR21補(bǔ)體受體cD21結(jié)合。利用cD19作為信息傳導(dǎo)組分，將cD21和b細(xì)胞受體交聯(lián)，從而使b細(xì)胞發(fā)生協(xié)同活化。
新生兒cD21表達(dá)水平和補(bǔ)體活性的低下可使cD21/BCR失去協(xié)同功能，并使b細(xì)胞活化不完全。此外，莢膜pS抗原和載體蛋白偶聯(lián)能使b細(xì)胞應(yīng)答轉(zhuǎn)化為t細(xì)胞依靠型，如此改良的流感桿菌菌苗高度有效，而目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的肺炎球菌菌苗是否同樣有效，還有待評估。
母體或幼嬰的免疫接種
幼嬰在還未接受免疫接種前就可能發(fā)生嚴(yán)重感染。為使保護(hù)性抗體經(jīng)胎盤傳給胎兒而對孕婦進(jìn)行免疫接種具有許多優(yōu)點(diǎn)摘要：孕婦具有正常的免疫應(yīng)答；孕婦有接種破傷風(fēng)類毒素等滅活疫苗的長期平安記錄；能有效地經(jīng)胎盤傳輸igG。這種母胎傳輸是通過位于人胎盤合胞滋養(yǎng)層上的特異性fc受體而進(jìn)行的，而帶fcγrⅠa、fcγrⅡa和fcγrⅢa的基質(zhì)巨噬細(xì)胞及胎兒毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的fcγrⅡ能有效地捕捉和清除大多數(shù)抗胎兒抗體的事實(shí)清楚地表明，母體傳輸?shù)膇gG具有特異性和選擇性。
目前正在或計(jì)劃進(jìn)行幾項(xiàng)母體免疫接種臨床探究，然而，母傳抗體的持久性較短限制了母體免疫接種的應(yīng)用，需在母傳抗體存在期內(nèi)對嬰兒進(jìn)行免疫接種。實(shí)際上，母傳抗體在一定程度上能抑制嬰兒的免疫應(yīng)答，它取決于以下多種因素摘要：母傳抗體的水平、疫苗抗原的表位特異性、嬰兒免疫接種的年齡、疫苗的劑量、抗原類型和接種途徑。這提示需要幾種免疫策略，包括母親和嬰兒應(yīng)用不同的疫苗結(jié)構(gòu)或采用受母傳抗體存在影響較小的粘膜免疫接種。在麻疹靈長類模型中證實(shí)的另一成功方法是應(yīng)用免疫刺激復(fù)合物。初步的證據(jù)證實(shí)，盡管母傳抗體能抑制b細(xì)胞對疫苗的應(yīng)答，但仍可使嬰兒的疫苗特異性t細(xì)胞得以致敏，這對隨后免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)有很大潛在重要性。
疫苗在新生兒和幼嬰中的免疫原性是其獲得早期保護(hù)功能的重要因素，即使是血清陰性的幼嬰對某些減毒活疫苗也有良好的應(yīng)答，但這類疫苗可能至少需要接種兩劑。b型流感桿菌結(jié)合菌苗對新生兒是平安的，可誘導(dǎo)早期抗體應(yīng)答和致敏，盡管初期應(yīng)答較弱。近期開發(fā)的新型佐劑能使預(yù)防嬰兒病原體（如百日咳桿菌和呼吸道合胞病毒）的疫苗在幼嬰中具有足夠的免疫原性。