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近年來的研究證明,乙肝病毒屬于泛嗜性病毒,電鏡下可見到乙肝病毒在胰腺、腎基底部、膽管上皮及血細胞中的存在[1]。Hoefs等[2]在乙肝病毒感染者的膽汁標本中檢測到HbsAg。以后Blum等[3]用原位雜交法在乙肝患者的膽道上皮細胞中檢出乙肝病毒基因組,說明HBV病毒可以在膽管上皮細胞中復(fù)制。林秀玉等[4]以單克隆抗體和ABC法在乙肝患者的膽囊組織檢出HbsAg和HBcAg。郎振為等[5]用PCR技術(shù)在乙肝患者的膽囊中檢出HBV-DNA。而且HBV標志物陽性的膽石癥患者囊組織中HBV—DNA陽性檢出率,明顯高于血清HBV標志物陽性的非膽石癥患者組織的HBV—DNA陽性檢出率,黃鵬等亦有類似報道[6]。說明肝外組織中有HBV的存在和復(fù)制。目前有學(xué)者[7,8]認為,乙肝病毒在肝外組織存在,進行復(fù)制或免疫復(fù)合物在肝外組織沉積抗體主要是IgG和IgM,在激活補體清除免疫復(fù)合物的同時膽系黏膜上皮也受到破壞,引起免疫損傷,導(dǎo)致病毒性膽管炎、膽囊炎。膽囊炎癥狀態(tài)下膽囊粘膜分泌粘液,糖蛋白明顯增加,使膽汁滯留、加速晶體析出形成為膽泥形成提供了條件,盡管并不是所有的膽泥將導(dǎo)致膽石癥,但大量實驗證明:膽泥形成是膽石形成的必經(jīng)階段[9]。LeeSp[10]等以偏振光顯微鏡證實了所有膽石癥患者均見膽泥形成。Fanowitzp[11]等統(tǒng)計約12.5%的膽泥最終形成了結(jié)石。
2乙肝病毒感染致膽汁分泌異常
乙肝病毒在肝細胞復(fù)制,肝細胞受損,大量β-葡萄糖醛酸酶(β-G)由破壞的肝細胞分泌至血及膽汁,β-G將結(jié)合膽紅素水解成未結(jié)合膽紅素,成為脂溶性,完全不溶于水,易與鈣形成膽紅素鈣而沉積進而形成結(jié)石[12]。當肝臟發(fā)生病變時,肝組織細胞受損后,合成蛋白質(zhì)及膽酸障礙,膽汁不能排泌,使膽汁酸水平下降。同時,內(nèi)毒素血癥和脾功亢進導(dǎo)致紅細胞的破壞增多,亦可使膽汁中非結(jié)合膽紅素持續(xù)升。膽固醇和未結(jié)合膽紅素均是脂溶性的,膽汁酸對膽固醇和膽色素均有助溶作用。在膽汁中膽固醇可降低未結(jié)合膽紅素的溶解度[13]。由于膽汁酸鹽既能與鈣結(jié)合而降低鈣濃度和活度,又能使未結(jié)合膽紅素被掩蔽而降低其活性,從而防止或減少膽紅素鈣沉淀的生成。Ca2+是非常重要的成石危險因素,正常膽囊黏膜能吸收約5%的Ca2+,減低膽汁中Ca2+的濃度,同時分泌H+以增加鈣鹽的濃度。當吸收和分泌功能改變時,膽囊酸化功能發(fā)生障礙,腔內(nèi)PH值升高,膽汁中Ca2+成過飽和狀態(tài),鈣鹽沉積導(dǎo)致結(jié)石[14]。而膽汁酸鹽的降低,游離鈣升高均促進了膽紅素鈣沉淀的生成.膽汁中游離膽紅素增加與膽汁中鈣結(jié)合形成結(jié)石核心。總之,乙肝病毒感染可引起膽汁成分改變,抗成石成分總膽汁酸降低,促成石成分非結(jié)合膽紅素和鈣離子升高,并且以膽汁酸減少為顯著,可能是乙肝病毒感染患者易發(fā)生結(jié)石的主要原因[15]。
3乙肝病毒感染后繼發(fā)細菌感染
病毒感染使肝功能受損,機體免疫機能低下,感染因素增多,肝炎病毒的原發(fā)性感染破壞了局部的黏膜屏障,使膽道系統(tǒng)的局部防御能力下降,為細菌繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件,同時肝病時肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能減退,來自腸道的細菌不斷經(jīng)門靜脈進入肝臟,再由膽汁排出造成膽系感染,另外肝病時常發(fā)生胃酸過少,可引起十二指腸炎癥。十二指腸內(nèi)的細菌可逆行感染膽道系統(tǒng),門靜脈系統(tǒng)的細菌和毒素不易在肝內(nèi)解毒和滅活,因此,細菌和毒素的存在也成為膽石成因之一。
4乙肝病毒感染致膽囊動力學(xué)異常
病毒通過形成抗原抗體復(fù)合物沉積于膽囊黏膜上皮也可導(dǎo)致膽囊病變[16],膽鹽可以損害膽囊壁,尤其是石膽酸可引起膽囊炎癥,膽管上皮細胞增生,且容易誘發(fā)膽汁酸結(jié)石的形成[17]。由于內(nèi)毒素血癥、細菌感染、門靜脈高壓、HBV復(fù)制活躍等因素,膽囊壁的炎性水腫、滲出,導(dǎo)致黏膜屏障功能和肌層舒縮功能障礙。黏膜上皮細胞分泌的粘液蛋白和H+物質(zhì)相對下降,膽汁酸化能力下降,易于結(jié)石形成。當膽囊收縮能力減弱時,膽囊內(nèi)壓力不足,膽汁的排出淤滯,易于形成結(jié)石;另一方面,腸黏膜淤血水腫,造成腸黏膜分泌膽囊收縮素的釋放減少,進一步影響膽囊收縮和奧迪氏括約肌舒張功能[18]。總之,膽囊收縮功能降低和膽囊排空反射障礙致使膽汁不能及時排空,造成膽汁淤積容易形成膽泥。
5乙肝病毒感染后繼發(fā)內(nèi)分泌功能紊亂
感染乙肝病毒,患者的肝功能受損,血中的組織胺、胰高血糖素、血管活性腸肽、雌激素和生長抑素濃度升高,可以降低膽囊張力,使膽汁淤積;肝功受損使肝臟對雌激素得滅活能力下降,使得機體雌激素水平上升,雌激素在體內(nèi)主要以E2和E3的形式存在,不但可通過影響膽固醇代謝,增加膽汁的膽固醇飽和度促使膽石核心的形成,而且可影響膽囊膽汁的排空增加膽汁淤積,石景森等[19]對青年人膽石癥患者膽囊容積及其排空能力的調(diào)查報告表明,餐后膽囊排空能力下降及收縮后膽囊容積增加,均為膽結(jié)石發(fā)病的高危因素。
6研究進展和展望
綜上所述,目前認為膽石癥形成的基本因素為膽汁淤滯,膽汁理化性質(zhì)改變及膽道細菌感染[20],這三種因素在膽石形成中相互作用,往往很難分開。由于乙肝病毒的免疫損傷造成的膽道系統(tǒng)感染破壞了局部的黏膜屏障,使其局部防御能力下降,為細菌繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件,從而影響了離子鈣與非離子鈣的平衡及結(jié)合膽紅素的水解;同時肝病時肝細胞器受損,合成蛋白及膽酸障礙,膽汁成分改變,影響膽固醇囊泡的穩(wěn)定性[21];加之,雌激素等水平上升,影響膽固醇代謝增和膽汁排空的協(xié)同作用.共同導(dǎo)致以總膽汁酸減少和膽泥形成增加,膽石形成的必經(jīng)階段為主要病理改變的發(fā)生、發(fā)展機制。根據(jù)上述研究結(jié)果,目前在臨床治療慢性肝炎,特別是膽汁淤積型肝炎,應(yīng)用疏肝利膽,活血化瘀功效的中藥方劑治療,對膽石癥的預(yù)防和治療都有明顯作用[22]。鮮明的體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)“治未病”的思想。有報道對于慢性乙肝伴肝膽結(jié)石病人放置T管引流膽汁后,不僅改善了肝功和全身情況,而且阻斷了慢性乙肝病人體內(nèi)HBV的體內(nèi)傳播途徑。隨膽汁外引流,大量的HBV源源不斷地被引出體外,有利于機體清除殘留的病毒[23]。我們有理由隨著乙肝病毒感染與膽石癥發(fā)生相關(guān)性研究的深入開展,明確乙肝病毒感染導(dǎo)致膽石癥發(fā)病率呈明顯增高的原因機制,為臨床膽石癥的防治提供更多新的思路和治療方法。
參考文獻
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【摘要】膽石癥是臨床常見多發(fā)的膽道系統(tǒng)疾病之一。同時,乙肝病毒感染在我國也有很高的發(fā)病率。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示乙肝病毒感染患者膽石癥發(fā)病率明顯高于正常人群。故探討乙肝病毒感染致膽石癥發(fā)病率增高的原因和機制具有重要的臨床意義。
【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒感染膽石癥研究進展