淋巴增生性疾病范文
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【摘要淋巴系統增生可導致淋巴增生性疾病，淋巴增生性疾病可分為反應性（或免疫性）和惡性兩大類。引發淋巴增生性疾病有多種病因，本文重點介紹了淋巴增生性疾病發生的病因以及細胞形態學、免疫學、遺傳學、分子生物學等檢查在淋巴增生性疾病分類中的應用及意義。
【淋巴系統；淋巴增生性疾病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤
淋巴細胞是人體的重要免疫細胞。在各種抗原的功能下，淋巴細胞增殖和分化，參和免疫應答。并可使淋巴組織如淋巴結、胸腺、脾臟及黏膜等增生。淋巴系統增生可導致淋巴增生性疾病發生，淋巴增生性疾病可分為免疫性（或反應性）和惡性兩大類。
1淋巴增生性疾病的病因和分類
1.1免疫性或反應性淋巴增生性疾病由免疫反應所引起的淋巴系統增生性疾病，常伴淋巴細胞形態異常，故常被稱為非典型淋巴增生（AIL），多為良性，但也可發展成惡性［1］。（1）病毒摘要：常見致病病毒為EB病毒，所引起的淋巴增生性疾病是傳染性單核細胞增多癥。其他病毒如巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類T細胞淋巴瘤／白血病I型病毒（HTL-I）、SARS病毒、皰疹病毒、流行性出血熱病毒等也可導致非典型淋巴增生（AIL）。（2）細菌及其他病原體摘要：如結核桿菌、麻風、梅毒、布魯桿菌、貓爪病、弓形體、組織胞漿菌、衣原體（如性病淋巴肉芽腫）、利什曼原蟲等。（3）移植后淋巴增生性疾病（PTLD）摘要：1997年世界衛生組織（WHO）將移植后淋巴增生性疾病分為四類摘要：①早期；②多形PTLD；③單形（PTLD）；④其他少見型。PTLD的發病率最高是在移植后1年。（4）藥物摘要：如免疫抑制劑，抗淋巴細胞球蛋白、皮質激素、環孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，這些藥物引起淋巴增生性疾病的機制，有些和EBV感染有關。（5）自身免疫性疾病摘要：類風濕關節炎的患者，T細胞中存在一種缺陷，不能抑制EBV，易遭EBV感染，導致淋巴細胞增生。患者用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤治療，輕易發生淋巴增生，停藥后可恢復。而干燥綜合征患者發生淋巴增生，惡性病變的危險性為正常人的40倍。（6）遺傳性免疫缺陷摘要：X染色體連鎖淋巴增生是一種由于X染色體突變所致免疫缺陷性疾病，多見于男孩，有淋巴結腫大，皮膚、肝、肺、骨髓、大腦等部位可發生淋巴瘤。而Wiskott-Aldrich綜合征，發生彌散性淋巴瘤約50％。（7）FAS基因突變所引起的自身免疫淋巴增生綜合征（Canale-Smith綜合征），是一種少見的淋巴增生疾病，其特征為淋巴細胞增生，凋亡受阻，并伴自身免疫性溶血，血小板減少，粒細胞減少。大多發生在兒童，易演變為淋巴瘤。（8）原因不明的不典型淋巴增生性疾病摘要：如Castleman病（CD），又稱血管濾泡淋巴增生或巨淋巴結增生癥、組織細胞性壞死性淋巴結炎［也稱壞死性淋巴結炎、病毒性淋巴結炎或Kikuchi（菊池）病等］。Castleman病（CD）臨床上可分為局限型和多中心型兩種；根據病理組織學，又可分為透明血管（HV）型、漿細胞（Pc）型和混合型三類，以第一種多見。可發展為惡性淋巴瘤［2～6］。組織細胞性壞死性淋巴結炎，多見于東方人（日本、中國），發生在青壯年，臨床上表現為發熱，頸部淋巴結腫大、常有痛，白細胞增高或減少，外周血中有異形淋巴細胞。
1.2淋巴系惡性增生性疾病病因尚未闡明，和病毒及相關病原體有關。（1）病毒摘要：如T細胞淋巴瘤／白血病I型病毒（HTL-I）、HIV感染，當CD4+細胞降至50／mm3時，易引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）;EBV和Burkitt淋巴瘤相關；HCV感染的患者可發生邊緣區B細胞淋巴瘤；發生彌漫型大淋巴細胞淋巴瘤的危險性較正常人大2倍以上。
（2）幽門螺旋桿菌2003年Nakamura等報道59例持續感染引發黏膜相關淋巴瘤（MALT）患者中，幽門螺旋桿菌感染陽性者高達50例，用抗螺旋桿菌治療后，41例完全緩解或部分緩解。
淋巴惡性增生可浸潤至造血系統，引起急性和慢性淋巴細胞性白血病；也可原發在淋巴結和淋巴組織，稱之為惡性淋巴瘤［7，8］。1997年WHO根據細胞來源將淋巴組織惡性腫瘤分為B細胞、自然殺傷（NK）細胞/T細胞以及霍奇金淋巴瘤三大類。2001年WHO將惡性淋巴瘤又分為霍奇金淋巴瘤（HD）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，霍奇金淋巴瘤（HD）占惡性淋巴瘤14%。淋巴瘤的早期及晚期都可累及骨髓并伴白血病血象，除淋巴組織的活檢外，從骨髓、血象和體腔積液中檢查發現淋巴瘤細胞［9］。
2淋巴增生性疾病的實驗室診斷
淋巴增生性疾病的診斷必須依據臨床表現、實驗室檢查包括血象及骨髓象，有時必須有淋巴結或病變部位的病理切片檢查才能確診。
2.1細胞形態學檢查（1）反應性或免疫性淋巴細胞增生摘要：反應性增生的異形淋巴細胞大多為幼淋或成熟淋巴細胞，如EBV所引起的傳染性單核細胞增多癥，血象中可見泡沫型、不規則型或幼淋細胞，也可見漿細胞樣淋巴細胞，一般和白血病細胞不難鑒別。反應性壞死性淋巴結炎的外周血中也常見幼稚淋巴細胞，但無核仁，淋巴結活檢可助鑒別。
（2）惡性淋巴增生性疾病摘要：急性淋巴細胞白血病細胞的原始細胞多見畸形。慢性淋巴細胞白血病外周血中增多的淋巴細胞，大多是成熟淋巴細胞，屬B細胞。彌漫型小淋細胞、彌漫型裂細胞和淋巴母細胞淋巴瘤易并發白血病，外周及骨髓血中所見淋巴細胞屬幼稚或原始淋，形態畸形。霍奇金淋巴瘤（HL）在骨髓涂片中可見具有診斷價值的Reed-Steinberg細胞，血象一般無非凡［1］。
（3）大顆粒淋巴細胞增生（LGL）有4種不同的臨床表現摘要：①反應性一過性增生，繼發于感染，如結核等；②慢性LGL增生，病程呈良性，34％血液中存在自身抗體，類風濕因子2％陽性；③惰性LGL白血病，大多發生在老年人，60％～70％有臨床癥狀，表現為慢性粒細胞減少，貧血，多發性關節炎，甲氨喋呤、環孢素A、環磷酰胺治療有效；④侵襲性LGL白血病，和侵襲性NK細胞白血病可能屬同一惡性淋巴細胞增生性疾病，病程短，預后差［10，11］。
2.2免疫表型檢查淋系白血病中常見免疫表型摘要：
（1）T系急淋摘要：CD2、CD7對急淋的特異性較高，胞漿CD3（cCD3）及膜表面CD3-（SmCD3-）對T細胞急淋也有較高的診斷價值。T-ALL中以CD5和CD2共同表達者多見。10％CDl、CD4、CD8共同表達。（2）B系急淋摘要：HLA-DR敏感性高，但特異性差；CD20、CD22對B系急淋特異性高，但敏感性較差。
①早期前B細胞急淋CDl9、CD24、CD34，50％成人B細胞急淋陽性；
②前B急淋，cμ陽性，CDl090％以上陽性，大多屬ALL-L1型；
③B細胞急淋CDl0、CDl9、CD20、CD24常陽性，75％形態學上屬ALL-L3。中間成熟BSmlg陽性，多見于ALL-L3型急淋。
（3）慢性淋巴細胞白血病（CLL）摘要：主要為B細胞型，CD5多數陽性，少數陰性，CDl9、CD20、HLA-DR陽性。SmIg弱陽性，以IgM和IgD為主。
（4）非凡類型白血病的免疫表型摘要：①多毛細胞白血病CDl9、CD20、CD22、SmIg陽性，CD21陰性。CDllc、CD25、CDl9、CDl03（粘附因子抗原）陽性，有較高診斷價值。②80％～90％NK細胞白血病CDl6陽性，95％以上CD56陽性。CDl58a、b及CDl61、CD57也可呈陽性。③大顆粒淋巴細胞白血病源自二類免疫表型細胞摘要：來自CD3+及CD57+T細胞占85％；來自CD3-／CD56+NK細胞，占15％。大顆粒淋巴細胞白血病必須和慢性（NK）LGL淋巴細胞增生相鑒別。后種疾病中的大顆粒NK細胞CD56（-）或表達弱（CD56-／+dim），CD11b（-／+dim），CD%26gt;（-／+dim）CD2+，CDllC，CD38（-／+dim）。
（5）間變性大細胞淋巴瘤合并白血病這是一種好發于青壯年的淋巴瘤，約占成人NHL的2％～8％，約30％累及骨髓。間變性大細胞淋巴瘤對化療的效果較好。近幾年實驗探究表明，惡性組織細胞病的實質多為間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）或噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）。WHO公布的淋巴組織和造血組織腫瘤分類，惡性組織細胞病已不存在。
其他淋巴瘤并發骨髓及外周血白血病血象和骨髓象中淋巴細胞免疫表型隨淋巴瘤的病理類型而異，小淋巴細胞淋巴瘤和CLL相同。其他淋巴瘤如彌漫性大B細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，在外周血及骨髓中可見畸形瘤細胞，其免疫表型隨淋巴瘤的類型而異。必須指出，白血病細胞的免疫抗原表達常隨病程而有改變，有時難于判定，如有的免疫抗原表達可呈交叉出現，或表達某一階段不應表達的抗原，有時必須綜合形態檢查，甚至染色體檢查結果，才能做出白血病類型的診斷。
2.3染色體檢查隨著染色體檢查方法的不斷改進，從G帶、Q帶、R帶顯色，到熒光原位雜交（FISH）、多色FISH，在淋巴系惡性增生性疾病中發現染色體異常越來越多。
（1）急性淋巴細胞白血病（ALL）摘要：染色體異常可高達92％，其中60％左右為特異性染色體重排。①染色體數目異常摘要：如二倍體、假二倍體、正常二倍體、亞二倍體／近單倍體；②染色體缺失摘要：如6q-、9q-、12p-等；③染色體結構異常、移位、重排摘要：T細胞ALL常見t（11；14）（p13；q11）；t（10；14）（q24；q11）；t（1；14）（p33；q11）；t（10；14）（q24；q11）；t（1；14）（p33；q11）；t（8；14）（q24；q11）；t（11；14）（p15；q11）。染色體斷裂點常累及T細胞受體基因a／δ、β和γ，40％～50％的移位累及TCRa／δ和TCRβ。B細胞ALL常見t（8；14）（q24；q32）；t（4；11）（q21；q23）；t（1；19）（q23；p13）；t（9；22）（q34；q11）；t（12；21）（p13；q22）；t（2；8）（p2；q24）［1］。
（2）慢性B細胞增生性疾病摘要：其中CLL染色體異常者，+12可發生在30％的患者，add（14）（q32）的發生率為20％，del／t（13q）為20％，del（11q）%26gt;10％，del（6q）為10％；幼淋細胞白血病50％可發生add（14）（q32）。毛細胞白血病20％有可發生add（14）（q32）；多發性骨髓瘤1q異常者占40％，漿細胞白血病70％有lp／lq異常，50％有add（14）（q32）。
（3）慢性T細胞增生性疾病摘要：慢性T細胞白血病40％有4qll重排；慢性幼淋細胞白血病50％有此核型異常；成人T細胞白血病25％有del（6q），20％有add（14q）；Sezary綜合征30％有del／t（2p）。
（4）霍奇金淋巴瘤（HL）摘要：染色體異常較非霍奇金淋巴瘤（NHL）少10倍。1／3的病人染色體l（缺失、移位、重復、異染色體1）。14q+（多數14q32）約見于20％的病例。T（11；14）及t（14；18）少見。15％的病人有6號染色體長臂長短不等、缺失。3q、7q、12p及13p異常較NHL多見，常見者為1、3、7、8及21號染色體數量上的改變。（5）非霍奇金淋巴瘤（NHL）摘要：約有80％的患者顯示克隆性染色體異常。常見異常為add（14）（q32）；t（14；18）；t（8；14）；del（6q）；i（17）（q10）；+3；+7；+12；+18及+21。
2.4分子生物學檢查基因異常和突變是各種惡性腫瘤發病的根本原因。檢測和惡性腫瘤發病相關的基因異常和突變，除細胞遺傳學（染色體）檢查外，分子生物學檢查是重要和基礎的手段。染色體異常所累及的基因，需要進一步用分子生物學技術予以弄清，這對進一步了解惡性腫瘤的發病機制、臨床診斷和治療起了很大的推動功能［12～15］。許多新的分子生物學檢查方法，如RT-PCR（逆轉錄PCR）、Real-timePCR（值時PCR）、長鏈PCR、變性梯度凝膠電泳、恒定變性凝膠電泳、毛細管電泳、可變數目串聯重復序列、序列掃描、堿基切割、直接測序、芯片技術（DNA、寡核苷酸、蛋白質）、飛行時間質譜分析等已用于臨床診斷和探究。3淋巴增生性疾病的治療和預后急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性非淋巴細胞白血病（ANLL）的治療方案不相同，急淋一般用含有激素、長春新堿、阿霉素或柔紅霉素的治療方案。門冬酰胺酶一般對ALL有效。B細胞型和T細胞型ALL的治療方案雖無大的差別，但免疫表型、染色體的改變和有些基因的改變可影響療效和預后。
淋巴結病理檢查是正確診斷淋巴瘤類型必不少的手段，淋巴瘤侵襲骨髓及并發白血病時，骨髓象和血象中所見淋巴瘤細胞從形態、免疫表型、細胞遺傳學及分子生物學檢查所得的結果，對淋巴瘤的類型診斷十分重要，有時起關鍵性功能，尤其是不伴外周淋巴結腫大或結外病變的病例。目前，尚不能根據T或B型淋巴瘤采用不同的治療方案，經典方案仍是以CHOP為基礎的聯合化療或放療。中低度INTIL的有效率可達60％～80％。高度惡性的類型增加化療藥物，如BACOP（博來霉素、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、強的松）、COP-BLAM（COP+博來霉素、丙卡巴肼）、M-BACOB（甲氨蝶呤、四氯葉酸、博來霉素、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、地塞米松等）。低度惡性NHL可用核苷擬似類藥物，如復達拉濱和2-CdA等，有效率可達80％。HL用COPP、MOPP／ABVD（阿霉素、博來霉素、氮烯咪胺、長春堿）治療，80％的病人可獲完全緩解，10年存活率可達60％。淋巴增生性疾病的分類和診斷方法已有了很大的進展，使臨床工作者對這些疾病的熟悉有了很大的提高，尤其是依據形態、免疫分型、染色體分析以及結合基因探究的深入，可望對淋巴增生性疾病的發病機制得到進一步的熟悉，探究開發更為有效的治療藥物。
