曲美他嗪治療慢性心力衰竭分析范文

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慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因之一。大約50%～60%的CHF患者會(huì)在診斷后5年之內(nèi)死亡，NYHA分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者的死亡率高達(dá)每年50%。近年來除了利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、β受體拮抗劑、正性肌力藥、擴(kuò)血管藥物，代謝調(diào)節(jié)劑也逐漸在臨床上得到廣泛應(yīng)用。曲美他嗪（TMZ）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的代謝干預(yù)類藥物，屬于3-酮酰-輔酶A-硫解酶抑制劑，是美國(guó)及國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)會(huì)明確指出的可用于治療CHF的代謝干預(yù)類藥物。

1理化性質(zhì)

化學(xué)名稱：1-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）哌嗪，化學(xué)結(jié)構(gòu)式，水溶液中的溶解度非常低，其鹽酸鹽易溶于水，略有吸濕性，白色或類白色結(jié)晶性粉末。

2藥理作用

TMZ的藥理作用主要有以下幾方面：①抑制長(zhǎng)鏈3-酮酰-輔酶A-硫解酶，為脂肪酸（FA）β氧化抑制劑。抑制FAβ氧化并增加丙酮酸脫氫酶活性，提高乳酸利用率，減少酮體產(chǎn)生，抑制酸中毒，增加葡萄糖氧化。鐘萍等通過PET-CT心肌顯像與SPECT心肌血流灌注顯像方法，證實(shí)TMZ能改善缺血心肌葡萄糖攝取能力，增加心肌葡萄糖氧化代謝。②抑制胞內(nèi)鈉、鈣的累積。線粒體內(nèi)Ca2＋的累積可以引起線粒體腫脹及氧化磷酸化的障礙，而TMZ可與線粒體膜上的可通透性蛋白結(jié)合并使之失活，從而抑制Ca2＋累積引起的線粒體腫脹。③減少活性氧（ROS）誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，通過ROS/CTGF（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子）途徑抑制心肌纖維化和炎癥反應(yīng)。Liu等通過對(duì)雄性Sprague-Dawley大鼠行主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)或假手術(shù)20周后，接受5周TMZ或生理鹽水治療，發(fā)現(xiàn)TMZ顯著抑制膠原蛋白積累、CTGF（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子）表達(dá)，對(duì)血管緊張素Ⅱ的刺激介導(dǎo)了ROS水平的降低，對(duì)Rac1亞基的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控降低了NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶的活性。④增加miRNA-21的表達(dá)。Liu等對(duì)右室心肌細(xì)胞（RVMC）進(jìn)行24h誘導(dǎo)凋亡的低氧刺激，發(fā)現(xiàn)TMZ通過減少凋亡和增加miRNA-21表達(dá)來保護(hù)RVMC。⑤通過MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）/AKT（蛋白激酶B）途徑防止細(xì)胞凋亡。Li等[7]用TMZ喂食db/db小鼠8周，通過Millar導(dǎo)管進(jìn)入左心室測(cè)定腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），結(jié)果顯示未喂食TMZ的小鼠心功能顯著降低，AMPK失活并過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子1α（PGC-1α）表達(dá)增加，TMZ組小鼠心臟收縮和舒張功能顯著改善，AMPK活化增加，PGC-1α表達(dá)減少。另外，TMZ改善心功能可能與V3（心肌細(xì)胞肌球蛋白的一種表型）有關(guān)，其具有ATP酶活性，能夠通過未知機(jī)制利用較少能量。還能通過增加NO來改善內(nèi)皮功能，減少細(xì)胞損傷，作為一種有效的抗氧化劑而存在[9]。Wu等[10]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TMZ預(yù)處理的內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠抵抗氧化應(yīng)激損傷所致的增殖、粘附、遷移和凋亡，同時(shí)伴隨超氧化物歧化酶活性、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ENOS）活性及NO含量的增加。

3藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，TMZ吸收迅速，單次20mg口服，1.8h即達(dá)到血漿峰濃度，血漿峰濃度約為53.6ng/mL，具有良好的組織彌散性，蛋白結(jié)合率低，體外測(cè)定為16%，生物利用度高，達(dá)88.7%，主要（80%）通過腎臟排泄，清除半衰期約為6h，不影響肝酶活性，對(duì)地高辛、茶堿類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。

4治療心力衰竭

正常心肌活動(dòng)所需能量的60%～90%來自FA代謝，10%～40%由糖酵解和乳酸氧化產(chǎn)生的丙酮酸提供，在缺氧情況下，更有利于線粒體對(duì)FA攝取，由于FA氧化強(qiáng)烈抑制葡萄糖和乳酸氧化，其結(jié)果是增加了能量產(chǎn)生過程中的氧需求。目前治療CHF主要通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活（β受體拮抗劑、RAAS抑制劑），減少容量過載（利尿劑），改善血流動(dòng)力學(xué)（正性肌力藥）等。盡管多數(shù)患者得到了目前已有藥物的最佳治療，但相當(dāng)部分患者仍持續(xù)惡化，且由于一部分患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，不能耐受β受體拮抗劑、RAAS抑制劑等藥物，所以減少FA代謝的治療特別有吸引力，因?yàn)槠湓谥С帜壳爸委煹耐瑫r(shí)，不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。Zhang等檢索了PubMed等四個(gè)數(shù)據(jù)庫中2010年11月的16組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共884例，Meta分析結(jié)果顯示TMZ與左室射血分?jǐn)?shù)的增加[WMD（加權(quán)平均差）：6.46%，P＜0.0001]，左室收縮末期內(nèi)徑減少（WMD：－6.67mm，P＜0.0001），左室舒張末期內(nèi)徑減少（WMD：－6.05mm，P＜0.0001），及B型尿鈉肽下降（WMD：－203.40pg/mL，P＝0.0002）相關(guān)。Fragasso等進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性隊(duì)列研究，共669例患者，其中362例加用TMZ治療，剩余患者常規(guī)心衰治療，Kaplan-Meier分析顯示，常規(guī)治療＋TMZ組的5年總死亡率下降了11.3%（P＝0.015），心血管病導(dǎo)致的死亡率下降了8.5%（P＝0.050），Cox回歸分析顯示增加院外生存期7.8個(gè)月。部分CHF患者合并其他代謝狀態(tài)改變，糖尿病最常見。TMZ可以直接抑制FA氧化，增加葡萄糖的代謝，從而改善左室功能和糖代謝異常。一項(xiàng)隨機(jī)單盲試驗(yàn)，對(duì)51例TMZ組（糖尿病患者35例）和36例安慰劑組（糖尿病患者22例）進(jìn)行比較[（TMZ組LVEF∶安慰劑組LVEF＝（33.3%±5.6%）∶（33.2%±6.6%）]，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)TMZ組平均LVEF顯著增加[TMZ組LVEF∶安慰劑組LVEF＝（42.4%±6.3%）∶（30.6%±8.2%），P＝0.021]，增加LVEF與TMZ存在顯著的正相關(guān)（P＜0.001），合并糖尿病的患者LVEF增加更為顯著（P＜0.001）。

5毒副作用

TMZ具有普遍良好的耐受性，通常只有個(gè)別病例出現(xiàn)不良反應(yīng)（主要為胃腸道功能紊亂、惡心等）。在國(guó)外，一些罕見和可逆的不良反應(yīng)被進(jìn)行了報(bào)道，如血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥和肝功能異常，但大多數(shù)人不認(rèn)為這些癥狀與TMZ有直接關(guān)系。但是，接受TMZ治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物引起的帕金森綜合征和震顫發(fā)作，可能誘發(fā)一些同時(shí)接受其他有潛在誘發(fā)帕金森綜合征藥物的患者出現(xiàn)癥狀，也可能惡化一些以前診斷帕金森氏病和步態(tài)障礙患者的臨床癥狀[8]。國(guó)外報(bào)道了TMZ相關(guān)的不良反應(yīng)17例，包括典型的帕金森病、步態(tài)紊亂、不寧腿綜合征三種情況，停藥后16例癥狀完全消失，1例癥狀顯著減輕。盡管這種藥物的不良反應(yīng)在產(chǎn)品總結(jié)上已經(jīng)被列出，但有必要提高對(duì)這一現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)老年人的評(píng)估。

6總結(jié)

綜上所述，臨床醫(yī)生在評(píng)估使用TMZ的風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)于CHF患者可以考慮推廣使用。目前臨床上已有越來越多的證據(jù)說明以TMZ為代表的代謝干預(yù)治療有益于優(yōu)化心肌能量代謝，改善臨床癥狀和心功能等級(jí)，降低住院率，提高院外生存期，特別適于合并其他代謝狀態(tài)紊亂（如胰島素抵抗）的患者。

作者：陳豪 單位：南通大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科