藥劑學(xué)治療研討范文

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【關(guān)鍵詞】靶向給藥；藥劑學(xué)；藥物載體

0引言

常規(guī)劑型的藥物經(jīng)靜脈、口服或局部注射后，藥物分布于全身，真正到達(dá)治療靶區(qū)的藥物量僅為給藥量的小部分，而大部分藥物在非靶區(qū)的分布不僅無治療作用，還會帶來毒副作用。因此，藥物新劑型的開發(fā)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)發(fā)展的一個方向，其中靶向給藥系統(tǒng)（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已經(jīng)成為藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)［1］。TDDS指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng)。靶向制劑具有療效高、藥物用量少。毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。理想的TDDS應(yīng)在靶器官或作用部位釋藥，同時全身攝取很少，這樣，既可提高療效，又可降低藥物的毒副作用。TDDS要求藥物能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要求有一定濃度的藥物停留相當(dāng)長的時間，以便發(fā)揮藥效。成功的TDDS應(yīng)具備3個要素：定位蓄積、控制釋藥、無毒可生物降解。靶向制劑包括被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑3大類。目前，實(shí)現(xiàn)靶向給藥的主要方法有載體介導(dǎo)、受體介導(dǎo)、前藥、化學(xué)傳遞系統(tǒng)等。現(xiàn)就靶向給藥方法研究進(jìn)展作一介紹。

1載體介導(dǎo)的靶向給藥

常用的靶向給藥載體是各種微粒。微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向的性能。有機(jī)藥物經(jīng)微粒化可提高其生物利用度及制劑的均勻性、分散性和吸收性，改變其體內(nèi)分布。微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體(LS)，納米粒(NP)或納米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，細(xì)胞和乳劑等。微粒靶向于各器官的機(jī)制在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(7~30μm)不能濾過毛細(xì)血管床，被機(jī)械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通過毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓。

肝癌、肝炎等肝臟疾病是常見病和多發(fā)病，但目前藥物治療效果很不理想，其原因除藥物本身藥理作用尚不夠理想外，不能將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位也是一重要原因。將一些抗腫瘤、抗肝炎藥物制備成微粒，給藥后可增加藥物的肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的體內(nèi)分布研究發(fā)現(xiàn)，給藥20min時，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠體內(nèi)分布有顯著差異，DHAQBSAMS約有80%的藥物集中在肝臟，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］。張莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形態(tài)、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的組織分布，結(jié)果表明，NCTD微乳較NCTD注射液增強(qiáng)了藥物的肝靶向性，降低了腎臟分布，在一定程度上延長藥物在小鼠體內(nèi)的循環(huán)時間。納米粒和納米囊肝靶向制劑的研究報道較多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羥基喜樹堿、狼毒乙素、環(huán)孢素等抗癌藥物都被制成了納米靶向制劑［4］。王劍紅等［5］采用二步法制備米托蒽醌明膠微球，粒徑在5.1~25.0μm范圍的占總數(shù)87.36%，體外釋藥與原藥相比延長了4倍。經(jīng)小鼠體內(nèi)分布試驗(yàn)表明具有明顯的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中藥代動力學(xué)行為可用一室開放模型描述，平均滯留時間延長10h。在納米粒表面上包封親水性表面活性劑，或通過化學(xué)方法連接上聚乙二醇或其衍生物，可以減少與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膜的親和性，從而避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，提高毫微粒對腦組織的靶向性。Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體，以吐溫80為包封材料制備了阿霉素毫微粒，研究結(jié)果表明腦中阿霉素濃度是對照組的60倍。一些易于分解的多肽或不能通過血腦屏障的藥物（如達(dá)拉根、洛哌丁胺、筒箭毒堿）通過制成包有吐溫80的生物降解毫微粒在動物身上已取得一定的靶向治療效果［7］。研究表明粒徑是影響微粒進(jìn)入骨髓的關(guān)鍵因素，粒徑越小越容易進(jìn)入骨髓。彭應(yīng)旭等［8］制得不同粒徑的柔紅霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾靜脈給藥，小粒徑組（70±24）nm骨髓內(nèi)柔紅霉素濃度是大粒徑組（425±75）nm的1.58倍。骨髓會因腫瘤浸潤、化療藥物或嚴(yán)重感染受到抑制。研究表明，多種生長因子，如人粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF），粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓細(xì)胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向載體可提高藥物在骨髓內(nèi)分布，并避免血象中的不良反應(yīng)。Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸異丁酯、異己酯毫微粒為載體攜帶GCSF，提高了其在骨髓內(nèi)的分布。

基因治療是一種專一性的靶向治療。基因治療就是利用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源重組基因或核酸導(dǎo)入人體靶細(xì)胞內(nèi)，以糾正基因缺陷或其表達(dá)異常。納米顆粒作為基因載體具有一些顯著的優(yōu)點(diǎn)。納米顆粒能包裹、濃縮、保護(hù)核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面積大，具有生物親和性，易于在其表面耦聯(lián)特異性的靶向分子，實(shí)現(xiàn)基因治療的特異性；在循環(huán)系統(tǒng)中的循環(huán)時間較普通顆粒明顯延長，在一定時間內(nèi)不會像普通顆粒那樣迅速地被吞噬細(xì)胞清除；讓核苷酸緩慢釋放，有效地延長作用時間，并維持有效的產(chǎn)物濃度，提高轉(zhuǎn)染效率和轉(zhuǎn)染產(chǎn)物的生物利用度；代謝產(chǎn)物少，副作用小，無免疫排斥反應(yīng)等。

2受體介導(dǎo)的靶向給藥

利用細(xì)胞表面的受體設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)是最常見的主動靶向給藥系統(tǒng)。去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）是一種跨膜糖蛋白，它存在于哺乳動物的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，ASGPR能特異性地識別N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用這些特性可以將一些外源的功能性物質(zhì)經(jīng)過半乳糖等修飾后，定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用。Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它與肝細(xì)胞的結(jié)合能力為乙酰氨基半乳糖單糖的1萬倍。我們考察了半乳糖苷修飾的十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率為4.66，比未修飾納米粒的靶向效率高3.7倍［10］。藥物通過與大分子載體連接，再對載體進(jìn)行半乳糖化，可以產(chǎn)生較好的肝靶向效果。若能使藥物直接半乳糖化，則可以簡化耦聯(lián)環(huán)節(jié)，提高靶向效率。這一思路對蛋白類藥物而言，較易實(shí)現(xiàn)。蛋白質(zhì)或多肽(分子質(zhì)量在一定范圍)在連接上半乳糖后，都有可能成為受體結(jié)合的肝靶向性物質(zhì)。小分子物質(zhì)經(jīng)類似途徑能否靶向于肝，取決于糖和藥物密度、分子質(zhì)量、攝取屏障等多方面因素。小分子藥物共價連接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有關(guān)機(jī)制和可行性尚待進(jìn)一步探討。新晨

半乳糖基化殼聚糖（GC）與質(zhì)粒pEGFPN1混和制備成納米微囊復(fù)合物，體外轉(zhuǎn)染SMMC7721細(xì)胞。將含1mg質(zhì)粒的納米微囊經(jīng)肝動脈和門靜脈注射入犬體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明半乳糖基化殼聚糖在體外有較高的轉(zhuǎn)染率，在犬體內(nèi)有肝靶向性，可用作肝靶向基因治療的載體［11］。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞。以葉酸作為導(dǎo)向淋巴系統(tǒng)或腫瘤細(xì)胞的放射性核素的載體，同時將葉酸作為靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體已做了廣泛的研究［12］。

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所編碼，是erbB受體家族之一，在多種腫瘤中觀察到EGFR高水平的表達(dá)，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等。針對富集EGFR的惡性腫瘤，方華圣等［13］成功地建立了EGFR富集的惡性腫瘤的靶向基因治療方法。