生物藥劑學(xué)特性概述范文

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1藥物納米結(jié)晶在體內(nèi)的吸收特性

一般認(rèn)為，納米結(jié)晶技術(shù)可極大地提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高其體內(nèi)生物利用度。Fu等報道尼莫地平納米結(jié)晶在藥物濃度為2µg/ml時以溶液狀態(tài)存在，而當(dāng)藥物濃度為200µg/ml時只有部分能溶解[4]。因此推測溶解的尼莫地平以分子形式通過被動擴(kuò)散被吸收，而未溶解的尼莫地平納米結(jié)晶則是通過特定吸收通路直接被吸收。雖然藥物納米結(jié)晶與膠體載體有一些共同點，但它們在機(jī)體內(nèi)的吸收及轉(zhuǎn)運方式卻不盡相同[5]。Rejman等認(rèn)為納米結(jié)晶主要是通過提高難溶性藥物的溶解性，從而提高藥物在體內(nèi)的藥效[6]。而Müller等研究證實藥物納米結(jié)晶在體內(nèi)還存在特殊的轉(zhuǎn)運方式，因此具有與其他納米制劑不同的生物藥劑學(xué)特性[7]。藥物納米結(jié)晶的吸收部位更多地是在空腸而非回腸，提示藥物納米結(jié)晶在體內(nèi)可能存在特殊的吸收機(jī)制。Pantic得到的研究結(jié)果與Müller等的報道相似，其研究表明一定尺寸的納米微粒可直接進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而干擾免疫系統(tǒng)的正常工作[8]。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運可能是藥物納米結(jié)晶進(jìn)入機(jī)體的潛在方式之一，但尺寸較大(>100nm)的納米藥物顆粒很難直接通過細(xì)胞間隙(<100nm)。Sakai等認(rèn)為加入表面活性劑(如脫氧膽酸鈉)能擴(kuò)大細(xì)胞間隙，從而促進(jìn)藥物納米結(jié)晶從細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運[9]。有些藥物納米結(jié)晶是通過網(wǎng)格蛋白和非網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、胞飲作用及吞噬作用等直接進(jìn)入細(xì)胞。為研究網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，Zhang等使用氯丙嗪破壞細(xì)胞的網(wǎng)格蛋白，結(jié)果表明細(xì)胞失去網(wǎng)格蛋白后對藥物納米結(jié)晶的吸收率顯著下降，這一結(jié)果支持了網(wǎng)格蛋白在藥物納米結(jié)晶內(nèi)吞過程中有協(xié)助作用的假說[10]。進(jìn)一步研究表明，與37℃時相比，細(xì)胞在4℃時對納米結(jié)晶的吸收量減少，因為納米結(jié)晶的細(xì)胞內(nèi)吞作用需要ATP提供能量，因此推測該現(xiàn)象可能是較低溫度下納米結(jié)晶的內(nèi)吞作用減弱的結(jié)果。這些試驗結(jié)果表明細(xì)胞對藥物納米結(jié)晶的吸收是主動轉(zhuǎn)運的過程。由于血管上皮細(xì)胞間的孔隙很小(約3nm)，被內(nèi)吞的納米結(jié)晶主要由淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，而非靜脈吸收。也有研究認(rèn)為藥物納米結(jié)晶可通過M細(xì)胞以主動轉(zhuǎn)運的方式直接到達(dá)淋巴細(xì)胞和組織，但由于M細(xì)胞僅占小腸上皮細(xì)胞的1％，因此該途徑的轉(zhuǎn)運效率較低[11]。盡管已經(jīng)有很多研究提出藥物納米結(jié)晶的各種吸收機(jī)制及代謝、排泄途徑，但這些理論尚不夠完備。未來還需要設(shè)計更多的體內(nèi)試驗對藥物納米結(jié)晶的體內(nèi)生物藥劑學(xué)過程進(jìn)行深入細(xì)致的研究，以期為其臨床用藥提供更好的支持。

2不同給藥方式對藥物納米結(jié)晶生物藥劑學(xué)特性的影響

藥物納米結(jié)晶可通過各種途徑給藥，包括口服、注射、經(jīng)眼和經(jīng)肺等，這增加了納米結(jié)晶的應(yīng)用范圍。不同給藥方式也會對藥物納米結(jié)晶的體內(nèi)行為產(chǎn)生影響，因此本文綜述了藥物納米結(jié)晶經(jīng)口服、靜脈、吸入等方式給藥后的生物藥劑學(xué)特性。

2.1口服給藥口服給藥一直是最安全、最方便的給藥途徑。對于口服制劑而言，溶解度決定了藥物的生物利用度。將藥物制成納米結(jié)晶后，其溶解度增加，對黏膜的吸附能力增強(qiáng)，同時可延長藥物在胃腸道的滯留時間，從而顯著提高難溶性藥物的生物利用度，還可實現(xiàn)藥物對淋巴介導(dǎo)疾病的靶向給藥。有臨床研究表明，胃腸道淋巴組織的派伊爾結(jié)(Peyer'spatches)中巨噬細(xì)胞所攝取的納米結(jié)晶藥物可通過腸系膜淋巴管轉(zhuǎn)運至胸導(dǎo)管，從而進(jìn)入全身血循環(huán)，這樣可有效地避免常規(guī)口服給藥的首過效應(yīng)，并可實現(xiàn)靶向治療淋巴介導(dǎo)的疾病[12]。有研究者指出，口服藥物納米結(jié)晶一旦被胃腸道吸收，就會很快通過門靜脈轉(zhuǎn)運到肝臟并被代謝，從而影響其生物利用度[13]。參與體循環(huán)的納米結(jié)晶可能通過多種途徑排泄，但主要是腎排泄。腎臟組織切片及尿液成像結(jié)果顯示，納米結(jié)晶顆粒越小，越易通過泌尿系統(tǒng)排出體外[14]。西羅莫司納米結(jié)晶是由惠氏制藥在2000年推出，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的首個口服納米結(jié)晶藥物。與西羅莫司口服液相比，其納米結(jié)晶的生物利用度提高了21％[15]。納米結(jié)晶的尺寸效應(yīng)已成功用于改善阿瑞匹坦(Emend®)的體內(nèi)生物藥劑學(xué)特性，口服阿瑞匹坦納米混懸液比普通混懸液的生物利用度高了2.1倍[16]。有研究表明，難溶于水的非諾貝特在進(jìn)食和空腹條件下的生物利用度差異較明顯，主要原因是膽汁和餐后分泌的表面活性物質(zhì)能促進(jìn)吸收。而非諾貝特被制成納米結(jié)晶后，溶解度增大，在任意狀態(tài)下服用都不影響其生物利用度[17]。

2.2靜脈給藥靜脈給藥具有起效快、給藥劑量小及生物利用度高等優(yōu)點。但難溶性藥物在制備過程中常需要使用一些可能會引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的溶劑及輔料，這極大地限制了難溶性藥物靜脈給藥制劑的應(yīng)用[18,19]。藥物納米結(jié)晶在制備過程中無需添加輔料，安全性高、不良反應(yīng)少，尤其適合靜脈給藥。設(shè)計藥物納米結(jié)晶靜脈注射制劑時，須考慮網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞及肝臟、脾臟中肝巨噬細(xì)胞吞噬作用的影響。一般尺寸較小(<100nm)的藥物納米結(jié)晶不易被免疫系統(tǒng)識別和捕獲，靜脈給藥后cmax及AUC與普通制劑相比均有大幅提高，起效更快、藥效更強(qiáng)。粒徑小于100nm的藥物納米結(jié)晶表現(xiàn)出類似真溶液的性質(zhì)，而大于500nm的納米結(jié)晶則主要積累在肝臟中。納米結(jié)晶的這些特性可用于制備特定的靶向藥物[20]。已有多種難溶性藥物，如冬凌草甲素、伊曲康唑和姜黃素等已被制成納米結(jié)晶用于靜脈注射。

2.3吸入給藥肺部的表面積很大，約有100m2。藥物吸入肺部后，能迅速進(jìn)入體循環(huán)，起效較快。有研究證實，黃芩苷納米結(jié)晶肺部給藥產(chǎn)生的藥效與靜脈注射相當(dāng)[21]。由于長期暴露于外部環(huán)境中，肺部較易通過呼吸道接觸到致病源、過敏原和病原體，因此呼吸道的纖毛會將吸入的大顆粒及時清掃出體外。與傳統(tǒng)的氣霧劑和粉霧劑不同，藥物納米結(jié)晶粒徑小，生物黏附性強(qiáng)，不易受呼吸道清掃作用的影響，藥物能更好地吸收。有研究表明，藥物納米結(jié)晶霧化后與吸入式粉末分散體相比，生物利用度顯著提高。治療慢性哮喘的布地奈德溶解度差，普通干粉吸入劑生物利用度較低，將其制為納米混懸型氣霧劑后，起效時間由14.4min縮短至8.4min，半衰期由5.4h延長至6.6h，最大血藥濃度提高了1.8倍。此外，一定尺寸的藥物納米結(jié)晶進(jìn)入肺泡后可被巨噬細(xì)胞吞噬而富集，該現(xiàn)象可用于治療因肺泡巨噬細(xì)胞感染而引起的疾病。

2.4眼部給藥由于眼部存在復(fù)雜的血眼屏障，眼部給藥一直是一種難度很高的給藥方式，大多數(shù)藥物是以溶液或懸浮液的形式給藥。傳統(tǒng)制劑用于眼部給藥時，眼球轉(zhuǎn)動(眨眼)及流淚會快速降低給藥部位的藥物濃度，導(dǎo)致生物利用度低，往往須重復(fù)給藥才能達(dá)到治療劑量。為延長眼部給藥的作用時間，將藥物直接注入眼球或使用凝膠制劑是常用方法，但療效并未顯著提高，并可能導(dǎo)致視力模糊和局部刺激等不良反應(yīng)。藥物納米結(jié)晶有較大的表面積，在眼部具有一定的黏附性，可提高藥物的吸收程度，延長作用時間。Ali等利用納米沉淀和濕法研磨組合技術(shù)制備了氫化可的松納米結(jié)晶，結(jié)果顯示，與氫化可的松普通制劑相比，藥物納米結(jié)晶在兔眼部的作用時間延長，生物利用度顯著提高。有研究將毛喉素(降眼內(nèi)壓藥)制成納米結(jié)晶，與普通混懸劑作用時間(4～6h)相比，其降壓作用時間可延長至12h。

2.5透皮給藥藥物在角質(zhì)層的滲透率決定了透皮給藥的生物利用度。由于藥物納米結(jié)晶的尺寸較小，能通過角質(zhì)層間隙，透皮能力大大增強(qiáng)。分散后的藥物納米結(jié)晶還能長時間停留在局部皮膚上，緩慢釋藥，從而延長作用時間。將L-抗壞血酸制成親脂性長效納米制劑用于透皮給藥，可顯著提高生物利用度[31]。

3藥物納米結(jié)晶的生物藥劑學(xué)特性在體內(nèi)靶向性研究中的運用

藥物選擇性差會降低療效，同時增加不良反應(yīng)。如目前臨床使用的抗腫瘤藥多為非選擇性藥物，其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用雖然很強(qiáng)，但由于體內(nèi)分布廣泛，常規(guī)治療劑量對正常組織器官也會產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)。因此，設(shè)計具有靶向機(jī)制的藥物傳輸系統(tǒng)具有重要意義。靶向給藥系統(tǒng)可使藥物選擇性分布于病變部位，使病變組織的藥物濃度增大，提高藥物療效，同時降低對正常組織的毒性。近年來，越來越多的研究人員著力于開發(fā)靶向藥物納米結(jié)晶以拓寬藥物的應(yīng)用前景。如bupravaquone[用于治療感染卡氏囊蟲的艾滋病(HIV)患者]制成納米結(jié)晶后表現(xiàn)出更好的靶向性和穩(wěn)定性，與微粉化制劑相比，生物利用度提高至40％，療效提高了2.5倍，且治療劑量大大降低。用表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)涂覆的阿托伐醌納米結(jié)晶與微粉化阿托伐醌懸浮液(Wellvone®)相比，其血腦屏障透過率提高了30％，對小鼠腦中弓形蟲的殺滅作用增強(qiáng)了60％。研究表明，大鼠靜脈給藥后，相比于單純藥物，納米結(jié)晶藥物在腦、肝、脾等部位的蓄積量顯著增高。納米結(jié)晶的表面改性可使其具有靶向于特定目標(biāo)組織細(xì)胞的特性。用熒光標(biāo)記物對納米結(jié)晶進(jìn)行表面標(biāo)記的方式已被廣泛用于診斷研究中，如通過連接熒光素-5-馬來酰亞胺的硅烷來改變硅羥基磷灰石納米結(jié)晶的表面性質(zhì)以適應(yīng)實時生物細(xì)胞的運輸，結(jié)果觀察到前成骨細(xì)胞中的羥基磷灰石納米結(jié)晶發(fā)出熒光長達(dá)24h。有人還預(yù)測，納米結(jié)晶可能會實現(xiàn)生長因子的細(xì)胞內(nèi)傳遞。與正常組織相比，腫瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，這使得大分子物質(zhì)和納米結(jié)晶微粒具有選擇性高通透性和滯留性，這種現(xiàn)象被稱作實體瘤組織的高滲透和長滯留(EPR)效應(yīng)。藥物納米結(jié)晶由于其獨特的尺寸效應(yīng)，在機(jī)體內(nèi)可實現(xiàn)與普通微粉化藥物相迥異的生物分布特征，在實體瘤EPR效應(yīng)的影響下產(chǎn)生被動靶向作用，從而降低化療藥物對正常細(xì)胞的毒性，增強(qiáng)其抗腫瘤效果。研究表明，與普通的喜樹堿溶液相比，喜樹堿納米結(jié)晶在腫瘤部位的蓄積量提高了5倍，對腫瘤的抑制作用更為明顯。有研究表明，和冬凌草甲素溶液相比，冬凌草甲素納米結(jié)晶對前列腺癌PC-3細(xì)胞系和SMMC-7721細(xì)胞的體內(nèi)抑制性更好，顯示出較強(qiáng)的凋亡活性。多西他賽納米結(jié)晶靜脈給藥后在腫瘤部位的蓄積量較多西他賽注射劑更高，對腫瘤生長的抑制作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)也更輕。治療抗性是腫瘤細(xì)胞抵消被動靶向的一種自適應(yīng)策略。這會導(dǎo)致細(xì)胞通透性和血液供應(yīng)的改變，導(dǎo)致納米結(jié)晶的EPR效應(yīng)和被動靶向性降低。要解決這些問題，需將能靶向于腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)活性受體的配體連結(jié)到納米結(jié)晶上。Liu等報道相對于沒有連接葉酸共軛穩(wěn)定劑的紫杉醇納米結(jié)晶，連接了葉酸共軛穩(wěn)定劑的納米結(jié)晶在高表達(dá)葉酸受體的KB細(xì)胞中優(yōu)先攝取，從而增加了其體外細(xì)胞毒性。在另一項研究中，使用泊洛沙姆共軛葉酸修飾的PIK75納米結(jié)晶可靶向于葉酸受體，藥物在腫瘤中的蓄積量增加了10倍。

4結(jié)語

藥物納米結(jié)晶能有效地提高藥物的生物利用度，并可通過多種給藥途徑給藥，特別適用于難溶性藥物的劑型開發(fā)，且其制備技術(shù)已日趨成熟，有多種納米結(jié)晶藥物已經(jīng)開發(fā)上市。但受粒徑等多方面因素的影響，藥物納米結(jié)晶的生物藥劑學(xué)特性與普通藥物存在較大差別。深入了解藥物納米結(jié)晶的生物藥劑學(xué)特性，就可以在其制備過程中有針對性地對其粒徑和給藥方式等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，有利于提升藥物納米結(jié)晶的治療效果。如將藥物納米結(jié)晶表面飾以功能化的配體還可實現(xiàn)靶向作用?？傊?，藥物納米結(jié)晶的臨床應(yīng)用前景廣闊，其生物藥劑學(xué)特性值得深入研究。

作者：高天嬰 王永祿 李學(xué)明 單位：南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院