轉化醫學在醫學領域的作用范文
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轉化醫學(translationalmedicine),又稱為轉化研究。這個概念主要來源于20世紀90年代的“轉化研究”(translationalresearch)一詞———1993年,乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene1,BRCA1)被發現,并成為新一代的生物標志和靶點應用于早期診斷,從而把實驗室內的的發現真正轉變成臨床的應用工具。自此,“轉化研究”開始逐漸被人們所認知[2]。作為一個新興的醫學概念,轉化醫學主要包括以下幾個方面:①通過實驗研究在人類中驗證新的治療策略;②研制新的醫療儀器和發展新的診斷手段;③在以治愈疾病為目標的同時,加深對人類疾病及其復雜性的了解[3]。作為基因組和生物信息學革命的時代產物之一,“轉化醫學”雖然是一個專業術語,但卻貫穿于醫療研究與疾病防治的始終。
國外醫學界近年來非常重視轉化醫學的研究工作。2003年美國國立衛生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)董事Zerhouni在Science發表了名為TheNIHRoadmap的文章,引領全世界的研究人員把目光聚焦在轉化醫學[4]。目前國際上多間大學都已開始設置臨床和轉化科學中心,NIH設立了“臨床和轉化科學獎”,JournalofTranslationalMedicine、TranslationalResearch、Science子刊TranslationalMedicine等期刊陸續創立,更加體現了現在醫學界對轉化醫學這一“橋梁”的迫切需求和向往。在國內,國家新科技體系構明確了“一個中心:國家轉化整合醫學研究中心;三個支撐:研究型醫院、研究現場、協同科技環境體系的科技支撐戰略”的新思路。目前,醫學臨床、藥學等領域的轉化醫學已經轟轟烈烈地展開,各研究中心如雨后春筍般紛紛建立,但在預防醫學中對轉化醫學的研究才剛剛起步,許多學科還是一片空白,亟待廣大衛生工作者的關注和涉獵。
2預防醫學中的轉化之路
大量數據表明,隨著工業化、城鎮化、人口老齡化和生活方式的變化,慢性病已成為威脅我國人民健康的主要公共衛生問題。然而慢性病是可以預防和早期診斷的。因此,只有構建強大的預防醫學創新體系,將高速發展的預防醫學基礎研究盡快應用到實際公共衛生服務中,才能達到更全面更有效的三級預防,以最小的投入贏得最大效益,增進全民健康水平,真正實現人人享有衛生保健的宏偉目標。
2.1轉化醫學在毒理學領域中的應用和前景在預防醫學領域中,毒理學的研究任務主要是描述機體與外源化學物的中毒機理,對外來化學物進行安全性評價,從而為制訂有關衛生標準和管理方案提供可靠的科學依據。現在,大量新化學物投入使用,給人類健康帶來了許多潛在的隱患。而現行的化學物危險度評價體系,尤其是對毒效應無閾值的化學物的檢測評價,存在多種局限性和缺陷,如可以測試的化學品數量少;動物實驗周期長;評價的費用高;化學物危險性評價存在物種差異等,這些缺陷正是轉化醫學在毒理學應用的重大課題[5]。
生物標志物的檢測是轉化醫學在環境和職業毒理學應用的中心環節。新的化學物毒性評價策略提出,應該把當前以死亡、突變、腫瘤形成等終點事件(apicalendpoints)為觀察指標的毒性效應評價體系,轉換為基于毒作用機制研究結果,以毒性通路(toxicitypathways)相關生物標志表達異常為觀察指標的高通量(high-throughout)毒性效應評價體系。即利用高通量的生物技術及生物信息學的發展,測定毒作用導致的“通路”或“關鍵事件(keyevents)”改變,建立相應的細胞預測模型并進行劑量-反應關系的檢測,結合環境檢測水平和人群暴露狀況進行危險度評價,從而開展預防醫學現場的推應用,以此為基礎提出實際有效的防治措施。這一依賴靈敏快捷的細胞試驗進行危險度評價的理念能大大減少動物試驗體系所需的花費和時間,因而與轉化醫學概念相呼應[6]。
為此,近年來,部分學者已經致力于開展毒理學細胞模型的研究,力圖以體外細胞取代傳統的動物模型,以獲得更快速,更具代表性的檢測工具和評價手段。例如,Lundberg等[7]于2002年通過成功導入了猿猴病毒40(SV40)的早期區和端粒酶催化亞基———人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)構建了永生化的原代人類呼吸道上皮細胞,這些永生化細胞可被H-ras或者K-ras致癌基因誘導致惡性轉變。在隨后的研究中,亦提示出該類細胞株模型對于致癌物的檢測可大大縮短細胞轉化的間期,從而具有潛在的應用于化學致癌活性篩查的價值。這些研究成果,將為環境致癌物毒性檢測帶來快速簡便的應用手段和工具[8]。綜上所述,對于衛生毒理中的基礎研究來說,必須在研究過程中始終貫穿轉化醫學的理念,才能真正實現基礎研究成果與預防實踐指導間快速有效的轉化。
2.2轉化醫學在營養學領域中的應用和前景從18世紀起源至今,營養學已經從單純的食品安全和膳食結構的研究開始走向分子營養學的突破期。近年來分子營養學的研究,尤其是對植物化學物的研究更是方興未艾。如大豆異黃酮,最初是由于流行病學研究顯示食用豆制品對女性圍絕經期癥狀、心血管疾病、某些癌癥有著重要的防治作用而被發現的[9-12]。經過多學科證實其具有類雌激素的作用。隨后,其他植物化學物質如番茄紅素,花青素,大蒜素等植物化學物質也逐漸通過基礎研究闡明其健康促進的功效,而被廣泛應用于改善人群的健康狀態和輔助治療各種疾病,使得營養基礎研究的成果發揮了重要的保護人體健康的功效。
如果說植物化學物的研究使得營養學領域更為廣泛,那么營養基因組學、營養遺傳學的興起使人們對于人類營養的研究更為深入。從實驗室到臨床,基因多態性的存在被認為是一個許多基礎研究成果無法應用于臨床實踐的主要轉化障礙[5]。而對于營養學,這一障礙卻恰恰成為營養學發展的一個轉折點。近年來,越來越多的研究表明營養素具有調控基因表達的作用,同時由于異質性的存在,決定了不同的個體對不同的營養需求的質和量的不同。參考攝入量、推薦攝入量、適宜攝入量等名詞對由基因多態性引起的個體差異已顯得不完全實用了。而近年來日漸成熟的生物芯片、蛋白組學等高通量技術則為營養膳食攝入的個體化指導提供了可能。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因的常見C677T多態性便是飲食-單基因多態性相互作用的一個經典例子。過去的研究發現,葉酸和神經管畸形、腫瘤和心血管疾病相關[13]。而MTHFR是葉酸代謝的關鍵酶之一。缺乏這一關鍵酶將導致嚴重或者中度的高半胱氨酸血癥。MTHFR有兩種多態現象:C677T(A222V)和A1298C(E429A)[14]。在歐洲人中,MTHFRC677T的發生率是0.233%~0.410%。包含前者的MTHFR可降低酶的活性,從而導致在缺乏葉酸的情況下血清中同型半胱氨酸濃度的上升,從而增加神經管缺陷兒童的出生率。
由此可認為,對于攜帶MTHFRC677T基因的個體,需要補充更多的葉酸,才能獲得更好的生存質量和優生學的預防作用。此外,基因多態性和飲食的相互作用與多種慢性疾病和引起慢性疾病的危險因子之間關聯緊密,包括癌癥、冠心病和肥胖等[15-17]。國外的一些公司,如Genova和MetaMetrix等,已經開始就基因-飲食的相互作用特點開展專業診斷,為個體的飲食補充決策給予指導和幫助。由此可見,從人群膳食指南到個體化膳食指導的轉化,將會是新世紀的營養學發展趨勢所在。
2.3轉化醫學在婦幼衛生學領域中的應用和前景耳聾是一種嚴重影響身心健康的疾病。在世界范圍內,每100名新生兒中就有1名患有先天性耳聾[18]。而我國每年新生聽障兒童也多達3余萬人。不可忽視的是,遺傳因素在所有致聾原因中占有高達60%的比例。如何通過快速、敏感的篩查方法進行產前診斷,減少遺傳性耳聾患兒的降生,是婦幼保健的關注重點之一。
近年,我國遺傳性耳聾的流行病學調查發現,在中國的遺傳性耳聾中的基因位點較為集中。針對這一結果,中國人民解放軍總醫院聾病分子診斷研究所聯合博奧生物有限公司共同研發推出“遺傳性耳聾基因芯片檢測系統”,為遺傳性耳聾的廣泛篩查,盡早診斷提供了有效的科技手段,同時也為臨床醫生的診斷提供了病因學方面的證據。從2006年到2007年,中國人民解放軍總醫院進行的515例雙盲對照實驗中,芯片結果與測序結果符合率為100%,非綜合征性重度和極重度耳聾患者的突變檢出率為42.41%[19]。從而使得該技術在中國人民解放軍總醫院、北京同仁醫院、中國聾兒康復研究中心等醫院開始得到了應用。這一檢測技術能否像唐氏綜合癥的產前診斷那樣靈敏與特異還需要進一步的證明。但是,在這個從基礎到臨床,把科研成果轉化為兒少預防保健技術的過程是明確的———從臨床觀察到實驗室研究,再根據流行病學的調研結果,協同相應產業共同開發,推出相應手段應用于臨床與預防保健。
2.4轉化醫學在突發公共衛生事件領域中的應用和前景2003年的SARS病毒造成的非典型肺炎流行和2009年甲型H1N1流感病毒引發的流行性感冒引起了全球公共衛生工作者的高度關注。但正是這些突發公共衛生事件的出現,為疫苗的基礎研究向實際應用的快速轉化帶來了新曙光:例如,傳統的疫苗生產的方法從研發、毒理學和動物研究直到一、二和三期人體試驗至少需要數年的時間,而近年來,疫苗佐劑改良、皮內接種節約疫苗用量以及反向遺傳學技術和應用重組DNA技術直接細胞培養等研究成果均可大大縮短產品的生產時間[20],而采用鼻腔噴霧的方法也將使接種更簡易快速[21],同時由于這些突發事件帶來的影響,政府對于疫苗管理審批制度程序化的改革也大大加快了疫苗投入使用的時間。因此應該認識到,以基礎科研人員、臨床醫生、公共衛生工作人員的技術成果為支持,相關企業產業化為依托,多學科共同協作為平臺,政府的決策支持為后盾,才能真正快速有效地應對突發公共衛生事件,使基礎研究的成果和科學實踐結合,把“轉化醫學”的橋梁搭建于研、產、學的鴻溝間,實現科學進步、公眾健康的雙贏局面。
3結語
轉化醫學的實質是一次偉大的醫學革命。從醫學發展的新模式來看,轉化醫學遠遠不應局限于“BenchtoBeside”或者“BesidetoBench”,向多學科轉化、滲透勢在必行。“3P”(preventive,predicbr,personal)醫學時代的來臨,是預防醫學中的轉化研究發展中新的契機,也是新的挑戰。在公共衛生領域的轉化醫學中,存在著許多轉化障礙,包括研究對象模型的代表性、對轉化醫學人才的需求、學科間的結合等[2]。成功轉化的例子僅是少數。而意識的轉變是開始———基礎研究人員應看到社會實際的需求,如預防保健的關鍵問題、檢測手段的局限性、改善預防措施的可能性等;其次,多學科的融合是重點———利用其他學科的成果和經驗為基礎研究和實踐工作服務,也是未來各科醫學發展的必然趨勢。多學科的合作,便于形成研究團隊,給轉化性研究創造了有利的環境和機遇,走向共同發展,開創新領域。
