感染性休克時肺動脈改變及調節機制進展范文

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一內毒素對肺動脈張力的影響

內毒素休克時體動脈壓降低而肺動脈壓升高是發病早期的特征性變化。研究顯示,肺動脈壓增高的程度及持續時間是休克并發急性呼吸窘迫綜合征,導致休克難治的重要因素[3]。

許多研究發現內毒素血癥后離體肺動脈對乙酰膽堿(Acetycholine,Ach)的舒張反應減弱[6],對新福林(Phenylephrine,PE)的收縮反應增強[7][8],在體則表現為肺動脈壓增高[14][15],肺血管阻力增加。上述肺血管張力改變的機制可能為脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)直接損傷血管內皮細胞,抑制一氧化氮合酶(Nitric-OxideSynthase,NOS)的表達[26],引起內皮源性一氧化氮(Nitricoxide,NO)減少,使血管收縮性增強。

二影響張力改變的因素

1一氧化氮合酶/NO系統

(1)一氧化氮(NO)

NO是L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)作用下合成的內皮源性舒血管物質。在生理狀態下,內皮細胞持續合成低濃度NO(納摩爾水平)。這種低濃度NO能激活可溶性鳥苷酸環化酶(solubleguanylylcyclase,sGC),使細胞內三磷酸鳥苷(GTP)環化為環鳥甘酸(cGMP),調節微血管張力,對機體具有保護作用[34]。作為新型氣體信號分子,其作用被廣泛研究,當前臨床已將吸入小劑量NO作為治療肺動脈高壓的措施[29]。

NO是一種選擇性肺血管舒張劑,當NO經肺泡彌散入血后,立即與紅細胞內的血紅蛋白結合而滅活,在肺內只有2~6秒的活性。NO在內皮細胞合成后迅速到達平滑肌細胞,激活細胞內sGC,使細胞內cGMP含量增加,[Ca2+]i減少,血管舒張。NO還能通過改變硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白干擾蛋白來調節細胞氧化還原狀態[17]。

在感染性休克模型中,體循環合成大量NO,造成體循環衰竭[39][40],而肺動脈內皮細胞NO合成減少[26],這可能是內毒素血癥動物肺動脈壓升高的原因之一。

(2)一氧化氮合酶(NOS)

NOS分為三種類型,①神經型一氧化氮合酶(nNOS):主要分布于神經細胞和神經系統其他細胞;②誘導型一氧化氮合酶(InducibleNitric-OxideSynthase,iNOS):主要分布于巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、白細胞等,為非鈣依賴性NOS;③內皮型NOS(EndothelialNitric-OxideSynthase,eNOS),它分布于血管內皮細胞,神經組織等。eNOS和nNOS是結構型酶,是鈣依賴性NOS。

在感染性休克肺動脈高壓形成中,內皮型NOS(eNOS)起主要作用[36]。NAOYUKI證實LPS后肺動脈內皮eNOS蛋白表達下降,而iNOS蛋白表達未明顯增加[40]。EDWARDJ也有相似結論,內毒素血癥大鼠主動脈iNOS表達增加,而肺動脈未檢測iNOS[27]。Hallemeesch表明LPS處理12小時內會導致肺eNOS和iNOS蛋白表達明顯下降[26]。這可以解釋為何感染性休克時體循環壓力下降而肺循環壓力增加。感染性休克時體循環iNOS高表達[46][19],產生過量NO造成體循環衰竭[35],而在肺血管張力調節起重要作用的eNOS減少,NO合成減少,肺血管阻力增加。

(3)可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)

原卟林-Ⅸ是可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)的激活劑。用原卟林-Ⅸ和血紅素合成前體ALA培育去內皮的牛肺動脈,sGC活性增加。增加鐵利用率可抑制上述作用。因此通過利用鐵來控制內源性ALA合成原卟林-Ⅸ可能是調節sGC活性、控制血管功能的生理機制[23]。

(4)磷酸二酯酶

cGMP經磷酸二酯酶催化而降解為5′-GMP。選擇性磷酸二酯酶抑制劑昔多芬不改變肺動脈壓,但降低肺血管阻力,增加肺血流,這種作用在兩小時后既降為基線[25]。PullamsettiS等報道大鼠吸入磷酸二酯酶抑制劑托拉芬群(PDE3/4復合抑制劑)能逆轉野百合堿誘發的肺動脈重建[31]。PDE4是磷酸二酯酶特異性酶,人肺動脈平滑肌細胞有PDE4A10,PDE4A11,PDE4B2,PDE4C和PDE4D5亞型表達[10]。抑制PDE4能產生cAMP介導的抗增殖作用[4]。

2花生四烯酸:

在肺動脈,花生四烯酸僅引起血管舒張。內源性花生四烯酸經環氧酶途徑生成TX,PGs,LT。敗血癥休克時由自由基催化花生四烯酸產生PGF2α增加[11]。兔肺動脈灌注LPS(0.5mg/mL)后60分鐘,肺水腫形成,肺動脈壓顯著增高,同時灌注液中TXA2和PGI2水平增加,可見LPS后肺動脈壓增高和肺水腫形成部分與TXA2依賴性機制有關[22]。環氧酶抑制劑雙氯芬酸(10μg/mL)預處理能防止肺血管反應。XavierNorel[13]等表明,Ach誘發的人肺血管舒張主要由內皮釋放NO和PGI2介導。PGI2類似物可使細胞內cAMP濃度增加,有抗增殖作用[4]。

3血紅素氧化酶/CO系統

血紅素氧合酶(hemeoxygenase,HO)是催化血紅素降解為一氧化碳(carbonmonoxide,CO)、鐵和膽紅素的起始酶和限速酶。人類和哺乳動物內源性CO的來源至少有兩條途徑:其一是有機分子的氧化,其二由HO催化血紅素解降而成,此途徑是體內CO的主要來源。新近研究發現,CO對生理和細胞功能具有重要影響。CO是新型信號分子和血管擴張劑,可激活sGC,增加細胞內cGMP含量,舒張血管平滑肌。

內毒素導致肺損傷的同時可誘導CO生成,入肺血和出肺血中的COHb水平顯著增高[2]。張熙哲等對比觀察內毒素血癥大鼠主動脈和肺動脈血紅素氧化酶的變化,發現主動脈HO-1蛋白及HO-1mRNA表達峰值在LPS8h,而肺動脈二者表達峰值在LPS3h,8h下降至對照值水平,其增加短暫,且增加幅度顯著低于主動脈。這可能使肺循環中內毒素應激所產生的縮血管物質占優勢,導致肺動脈高壓。HO-1蛋白變化與HO-1mRNA表達一致,這說明內毒素誘導HO-1是在基因轉錄水平調節的[28]。

多項研究表明CO對內毒素造成的急性肺損傷具有保護作用。脂多糖誘發多器官功能衰竭的大鼠,暴露于CO1h可抵御致命性內毒素血癥,有效消除炎癥反應。暴露于CO組80%動物存活,對照組僅20%存活。在肺,CO消除LPS誘發的肺泡炎癥和水腫形成,這種保護作用可能是CO防止LPS誘發的iNOS和NO上調[24],抑制肺巨噬細胞因子產生[37]和TNF-α表達[5][24],減少肺損傷。

4內皮素

內皮素(endothelin,ET)在調節肺血管阻力中起重要作用[18]?；A張力時激動血管平滑肌上的ETA受體介導縮血管;原有張力增加時,激動內皮細胞上的ETB受體,舒血管。內毒素休克肺循環的改變由內皮素A受體機制介導[38]。

豬內毒素休克以后血漿內皮素1水平升高[21][38],內皮素受體拮抗劑替唑生坦能使肺動脈及血漿ET-1水平進一步增加[38],但能對抗內毒素引起的肺動脈高壓[21]。Joachim于兔肺動脈灌注LPS(0.5mg/mL)30min后檢測到ET-1,用ETA受體拮抗劑LU135252(10-6M)幾乎完全消除內毒素血管反應,減少水腫形成[22]。LPS后肺動脈壓增高和肺水腫形成可能與ET-1依賴性機制有關。

5組胺

膿毒癥動物模型和感染性休克的病人循環組胺水平升高[44]。組胺在LPS后迅速升高,30min達高峰,升高至少維持10小時。予LPS(100μg/L)6h后,腸系膜對組胺的收縮反應受損,但肺動脈對組胺的收縮反應未改變。iNOS抑制劑NG-硝基-L-精氨酸或(s)-乙基異硫脲存在時,組胺引發的肺血管和腸系膜血管收縮明顯加強,這可能與基因及蛋白水平上H1受體顯著表達有關。組胺可能參與內毒素誘發的肺動脈高壓[40]。

三內毒素對肺動脈內皮細胞的影響

內毒素休克時,肺動脈內皮細胞首先受到攻擊。正常家兔肺動脈內皮細胞排列整齊連續;內毒素血癥5小時的肺動脈環內皮細胞脫落,大小不一,線粒體數量減少、腫脹、空泡變性、嵴減少消失,部分膜不完整[20]。

上述改變的機制可能為內毒素血癥時肺小動脈收縮,細胞缺血缺氧,糖的有氧氧化受抑,無氧酵解增強,能量生成減少,鈉泵和鈣泵功能障礙,水鈉進入細胞內,細胞水腫、死亡。鈣進入細胞內引起線粒體破壞,氧化磷酸化障礙。缺氧和缺乏能量引起細胞溶酶體破裂,引起細胞自溶并損害周圍其他細胞。有報道蛋白質磷酸酶2A(PP2A)在肺動脈內皮細胞屏障保護作用中起重要作用[41]。

四肺動脈平滑肌細胞增殖與凋亡

1骨形態生成蛋白:

骨形態生成蛋白(Bonemorphogeneticprotein,BMPs)在正常人的肺動脈平滑肌細胞抑制增殖,促進凋亡[49]。骨形態生成蛋白受體Ⅱ(BMPR-II)是轉型生長因子(TGF)-β/骨形態生成蛋白(BMP)超家族受體。BMP-2局限于大鼠肺動脈內皮,而BMPR-II存在于內皮、平滑肌和外膜成纖維細胞[30]。在肺動脈內皮細胞,BMPR-II變異增加細胞凋亡易感性[33]。

肺動脈平滑肌細胞電壓門控性K+(K(V))通道除能調節膜電位,調節肺血管張力外[9],在調控增殖和凋亡方面有重要作用。K(V)通道下調促進肺高壓肺血管肥厚。用BMP-2處理的肺動脈平滑肌細胞K(V)通道幅度和電流密度增加[42],從而改善肺動脈高壓和肺血管肥厚。

2周期素依賴蛋白

周期素依賴蛋白激酶(CDK)和CDK抑制蛋白(CDKI)在調節細胞增殖和細胞靜止平衡中起重要作用。肝素能抑制肺動脈平滑肌細胞增殖,增加兩種周期素依賴蛋白激酶(CDK)抑制蛋白(CDKI)p21和p27水平,但僅p27在抑制肺動脈平滑肌細胞增殖中有重要作用。ERK1/2和p38是肝素上調p27的介質[19]。

3細胞間黏附分子-1:

細胞間黏附分子-1(ICAM-1)是細胞膜成分,是免疫球蛋白超家族的一種跨膜糖蛋白,它調節細胞間的信號傳導。肺動脈內皮細胞用TNF-α(10ng/ml)處理能增加ICAM-1蛋白表達和聚集。ICAM-1活化和聚集的改變能導致內皮細胞跨膜辛號轉導紊亂[43]。血管生成素Ⅰ(AngⅠ)能減少ICAM-1表達,減輕肺損傷[48]。

五炎性介質對肺動脈的影響

1TNF-α

TNF-α是感染性休克時的主要炎性介質,內皮細胞最先受到TNF-α的攻擊而被“激活”,并且進一步影響血管平滑肌細胞的功能。正常狀態下肺動脈內皮細胞能抑制PASMC的增殖,TNF-α刺激后內皮細胞則促進PASMC增殖[16]。TNF-α的合成和釋放在內毒素注入早期達到峰值,其后下降,但對肺血流動力學效應可持續很長時間[11]。Hirotaka等發現予大鼠予內毒素后首先肺組織TNF-α升高,之后TNFαmRNA表達短暫升高,之后iNOS和iNOSmRNA逐漸升高[39]。其他實驗同樣證明膿毒癥動物肺組織及血漿TNF-α水平生升高[45][12][24]。

2中性粒細胞

靜注內毒素2小時的大鼠肺組織中性粒細胞聚集,中性粒細胞F激動蛋白水平均明顯高于生理鹽水組,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)能減少肺的中性粒細胞聚集[32]。Sheridan報道內毒素血癥大鼠肺血管環對Ach和SNP的舒張反應減弱,耗竭中性粒細胞能對抗這種舒張反應減弱。這表明中性粒細胞參與內毒素血癥時急性肺損傷的肺血管內皮和平滑肌功能障礙[3]。

小結:關于感染性休克時肺動脈高壓的成因,一氧化氮的作用研究較多,可能起主要作用。其他因素如內皮素、一氧化碳等也參與肺動脈高壓的形成。但造成肺動脈高壓的因素錯綜復雜,各種機制相互作用,尚需全面探討,為臨床膿毒癥的治療提供理論依據。