粘膜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及各自功能范文
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隨著各種廣譜、高效抗生素的大量使用，使得從腸粘膜表面來源的條件菌感染顯得較為突出；其次，許多傳染病如艾茲病、傷寒、霍亂的感染亦首先來自粘膜表面。因此，保護粘膜表面以抵抗環(huán)境病原體是感染研究領(lǐng)域重要的議題之一。目前迫切需要一種能在粘膜表面使用的高效的非抗生素防治手段，而粘膜免疫的研究不斷深化，使人們認識到提高粘膜免疫屏障在粘膜保護中具有十分重要的意義。
早在1963年，Thomas等就提出IgA是位于粘膜表面主要的免疫成份，此后隨著研究逐漸深入，證明粘膜免疫系統(tǒng)是相對獨立于全身免疫系統(tǒng)之外、又與全身免疫系統(tǒng)密不可分的系統(tǒng)。粘膜免疫往往由二大功能區(qū)構(gòu)成：免疫誘導(dǎo)部位及免疫效應(yīng)部位。淋巴細胞在全身免疫系統(tǒng)及粘膜免疫系統(tǒng)內(nèi)二大功能區(qū)之間不斷的遷移，同時伴隨著淋巴細胞本身的分化成熟［1］。粘膜免疫誘導(dǎo)部位往往是特異化的粘膜淋巴濾泡，存在于扁桃體、氣管及腸道等處，例如舌、腭扁桃體，口腔及鼻咽部的咽扁桃體，小腸的潘氏結(jié)(Peyer’spatchs，PP)以及闌尾。典型腸道的淋巴濾泡分為生發(fā)中心及富含B細胞的邊緣帶；誘導(dǎo)部位通過冠狀層與腸上皮隔離開來，冠狀層主要由B細胞、CD+4T細胞以樹突狀細胞及巨噬細胞構(gòu)成［2］。大量證據(jù)表明：誘導(dǎo)部位在局部免疫中起著主要作用，包括抗原的提呈及信號傳導(dǎo)，淋巴細胞的產(chǎn)生及致敏，主要包括特異IgA效應(yīng)的B細胞，記憶B細胞以及T細胞［3］。
免疫效應(yīng)部位是指淋巴細胞在此分化為終末細胞并發(fā)揮作用的場所，主要為粘膜中的固有層，通過免疫組化顯示固有層含有大量的IgA型漿細胞。
粘膜免疫系統(tǒng)具有其獨特的性質(zhì)，例如抗原的提呈主要依靠M細胞、淋巴細胞分化過程中的遷移以及局部調(diào)控因子以Th2樣因子為主；更為引人注意之處在于，粘膜免疫產(chǎn)生的抗體主要為IgA型以及腸固有層中T細胞中rδT細胞占多數(shù)。這些特點與其屏障作用密切相關(guān)。
2、粘膜免疫中抗原攝取(Antigensampling)
在粘膜免疫組織中，M細胞、樹突狀細胞及腸上皮細胞均具有抗原攝取功能。M細胞是高度專業(yè)化的腸上皮細胞，擁有區(qū)別于其它腸上皮的超微結(jié)構(gòu)及組織學(xué)標志［4］。M細胞在近腸腔的頂端處吞噬腸腔內(nèi)的可溶性及固化物質(zhì)，包括腸腔內(nèi)的微生物，胞內(nèi)加工后以吞噬小泡形式轉(zhuǎn)送至側(cè)面胞膜處，并以胞吐方式分泌入細胞間隙。在M細胞側(cè)面聚集有淋巴細胞及巨噬細胞，從而迅速識別M細胞提供的抗原。通過這種方式，位于腸上皮下的粘膜免疫誘導(dǎo)部位迅速識別腸腔內(nèi)抗原并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。
目前研究表明，腸上皮細胞同樣具有抗原攝取功能。許多實驗證實［5］，腸上皮細胞吞噬腸腔內(nèi)抗原并將抗原提呈給已致敏的T細胞。其次，腸上皮細胞接受抗原刺激后會應(yīng)激分泌細胞因子，如IL-6等，亦分泌血管活性肽分子；這些因子均可提高局部分泌型抗體IgA的合成水平。因此，腸上皮細胞在粘膜免疫中的作用逐漸引起重視。腸固有層中的rδT細胞在抗原早期識別亦有十分重要的地位［5］。腸粘膜免疫組織能迅速對腸腔內(nèi)抗原做出反應(yīng)，與rδT細胞的功能有很大關(guān)系。rδT細胞在腸粘膜免疫組織中數(shù)量多，全身約1/3的rδT細胞位于腸上皮組織中。這類T細胞表面TCR受體類型為rδ，具備CDR3抗體結(jié)構(gòu)。rδT細胞在局部的作用主要為：進行非限制的細胞毒反應(yīng)，提供早期殺菌機制；充當免疫調(diào)節(jié)細胞，分泌IFN-r、IL-5等，在rδ-knockout的小鼠體內(nèi)，IgA漿細胞數(shù)量明顯減少，說明rδT細胞參與了IgA合成的調(diào)控。
3、參與分泌型IgA合成的相關(guān)機制
分泌型IgA是在腸腔內(nèi)抗原誘導(dǎo)下，由局部粘膜免疫組織合成，并經(jīng)上皮細胞分泌入粘膜表面。SIgA在保護機體免受粘膜表面的微生物侵襲方面起著非常重要的作用，其合成與抗原提呈、淋巴細胞歸巢遷移(Trafficking)、以及周圍環(huán)境中的細胞因子均有很大關(guān)系［6］。
在粘膜免疫誘導(dǎo)部位，抗原加工、提呈后，形成抗原致敏特異的IgA型B細胞。在此過程中，B細胞的分化、增殖有賴T細胞的幫助［7］。其中多種Th2樣因子參與了誘導(dǎo)部位B細胞增殖、分化，相關(guān)因子包括TGF-β［8］、VIP［9］、IL-4［10］等。前體B細胞在誘導(dǎo)部位內(nèi)進行同種型轉(zhuǎn)換(Isotypeswitch)，形成膜表面抗體IgA陽性的B細胞，同種型轉(zhuǎn)換是形成IgA型漿細胞的關(guān)鍵之一。體外研究發(fā)現(xiàn)TGF-β作用下，B細胞基因表達重排，Cα基因替代CH基因［8］，從而使B細胞轉(zhuǎn)型為IgA型B細胞。但有研究證實IL-4的作用遠高于TGF-β。在體內(nèi)實驗中，證實IL-4是調(diào)控B細胞在PP(潘氏結(jié))內(nèi)分化的主要因子，IL-4—/—小鼠失去合成IgA的功能［9］，因此IL-4對于IgA的合成十分重要。
轉(zhuǎn)型的B細胞被抗原致敏后離開誘導(dǎo)部位，沿血流進入局部或遠處的粘膜組織及分泌組織。在這些效應(yīng)部位，致敏B細胞分化為合成IgA的漿細胞［10］，或者成為長效記憶細胞［11］。已致敏B細胞主要在IL-6、IL-5等細胞因子調(diào)控下分化為IgA型漿細胞。粘膜免疫組織B細胞分化成熟的過程中存在細胞的不斷遷移，稱之為淋巴細胞歸巢。淋巴細胞膜上α4β7整合素是引導(dǎo)淋巴細胞歸巢的主要成份。體外研究證實，α4β7與粘膜組織中血管內(nèi)皮細胞表面的MadCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細胞進入粘膜組織［12］。致敏的淋巴細胞膜表面α4β7表達增高，但是其中具體機制尚不清楚。
4、提高局部粘膜免疫的研究進展
局部分泌型IgA是保護粘膜、抑制腸內(nèi)菌的主要成份。經(jīng)研究證實，分泌型抗體對病毒［13］、腸腔內(nèi)致病菌［14］及條件致病菌［15］均有抑制作用。因此，如何提高局部分泌IgA水平是目前研究的熱點。
4.1主動免疫
開發(fā)出高效且安全的疫苗及尋找合理的免疫途徑是進行粘膜主動免疫的關(guān)鍵。基因工程重組疫苗的研制與使用是近來提高粘膜免疫水平的主要方向之一。例如在對Norwalk病毒的防治研究中［15］：將Norwalk病毒的致病基因剔除后，重組基因并在昆蟲細胞表達為rNVVLPs，具有病毒的免疫原性，但無致病性；經(jīng)口將rNVVLPs送入消化道。檢測證實，rNVVLPs可刺激CD1小鼠及BALB/C小鼠產(chǎn)生高水平的粘膜免疫應(yīng)答。
另一種重組措施是將抗原與CT(Choleratoxin)相連［16］從而提高免疫效力。CT由CTB及CTA二部分構(gòu)成，而CTB屬無毒性部分。將抗原與CTB相連，復(fù)合蛋白與M細胞及腸上皮細胞表面的GMI分子作用而激發(fā)起局部免疫應(yīng)答。例如將SREHP抗原，一種阿米巴原蟲的保護性抗原，與CTAB等基因嵌合并在大腸桿菌內(nèi)表達出嵌合蛋白SREHP-H。經(jīng)實驗證實，SREHP-H經(jīng)口免疫機體，可使腸粘膜免疫組織產(chǎn)生針對阿米巴的IgA抗體，并可在血漿中產(chǎn)生IgG抗阿米巴抗體。
4.2局部應(yīng)用細胞因子
細胞因子在IgA合成中的關(guān)鍵作用，使人聯(lián)想到使用適當?shù)募毎蜃觼磉x擇性地提高IgA水平。而基因工程技術(shù)的進展，使得細胞因子在粘膜免疫組織局部的應(yīng)用更為合理、高效。選擇適當?shù)妮d體，將IL-4、IL-6等細胞因子基因插入載體中，通過載體將細胞因子的基因選送至粘膜局部。載體往往是一種侵襲性病原體的減毒變異體，如滅毒的沙門氏菌［17］以及減毒病毒［18］，通過載體對粘膜組織的感染從而將細胞因子基因植入局部免疫組織中表達。此外，微包裝技術(shù)的發(fā)展使得直接局部應(yīng)用細胞因子成為可能，例如用脂質(zhì)體包裝細胞因子并在粘膜局部應(yīng)用，可提高粘膜免疫組織的合成IgA的能力。
4.3IgA抗體直接在粘膜表面的應(yīng)用
在預(yù)防腸腔條件致病菌的機會感染方面，國外有人將分泌型IgA應(yīng)用到粘膜局部，結(jié)果表明，IgA能有效地抑制細菌移位的發(fā)生［19］。此外，通過制備抗致病菌的IgA型單抗，然后將IgA型抗體用于粘膜局部，可較好地預(yù)防腸道致病菌［14］感染。目前這方面工作尚有待深入，但是對于粘膜免疫機制存在障礙的患者，被動粘膜免疫是一種迅速、有效的粘膜保護措施。
總之，粘膜免疫屏障是保證機體免受粘膜表面來源的病原體感染的機制之一。粘膜免疫組織對抗原的識別及產(chǎn)生免疫應(yīng)答方式均有其特點，對于這些特點的認識不斷深化，有助于人們將這一內(nèi)源防御機制運用于對一些傳染病如艾茲病、肝炎及其它粘膜來源的病原體感染的防治。