細胞死亡凋亡自噬范文

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編者按：本文主要從PCD研究歷史；PCD中的物質能量循環；循環經濟與PCD；對細胞死亡凋亡自噬進行講述，其中，主要包括：細胞凋亡為描述性術語，特指伴有細胞形態學特異變化(核濃縮、染色體斷裂和胞體縮小以及凋亡小體出現等)的一種死亡方式、PCD是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表達以及調控等作用，具有生理性和選擇性、社會經濟活動中的污染物直接排放到環境中，長時期積累將影響到人類的可持續性發展，甚至子孫后代的繁衍生息，經過嚴峻的教訓，人類提出循環經濟的發展模式、可持續性也體現了生命的自我更新，自噬參與穩定細胞質內環境管理，控制了過氧化物酶體、線粒體和內質網等細胞器的更新，等。具體材料詳見：

【關鍵詞】細胞死亡；凋亡；自噬；循環經濟

循環經濟和程序性細胞死亡雖分屬不同專業，然而有關物質能源循環利用，它們有著許多共同點。本文透過“循環經濟”的視角看待程序性細胞死亡，探究生物體在細胞分子水平節約生產的方式和機制。

細胞破壞的研究較細胞建設更吸引有關學者的關注，有關程序性細胞死亡(programmedcelldeath，PCD)、凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）等研究較多。但關于它們三者的關系沒有一個肯定的結論。

1PCD研究歷史

1962年，Ashford和Porten在胰高血糖素灌注大鼠肝臟的實驗模型中發現自噬現象，提出細胞中存在自食(self-eating)，并將這一現象命名為自噬［1］。1965年，發育生物學家Lockshin等在蛾的變態發育過程中觀察到一種發育調節性死亡現象，提出程序化細胞死亡的概念［2］。1972年，Kerr等在電鏡下觀察到在死亡細胞中有與壞死細胞不同的細胞死亡現象，將其命名為細胞凋亡［3］。1973年Schweichel和Merker［4］提出哺乳動物發育組織中存在3種細胞死方式亡:PCDⅠ：凋亡；PCDⅡ：自噬；PCDⅢ：胞漿性細胞死亡。然而程序性細胞死亡與凋亡往往被等同使用，雖然不斷有學者出來更正，直到現在這兩個名詞混用的現象依然存在，并被寫進教科書，文獻中也廣泛使用［5］。

從細胞生物學角度來看，PCD為功能性術語，用來說明在多細胞組織中，細胞對特定生理性刺激所產生的反應。細胞凋亡為描述性術語，特指伴有細胞形態學特異變化(核濃縮、染色體斷裂和胞體縮小以及凋亡小體出現等)的一種死亡方式。多數情況下PCD采用凋亡方式，但并非所有PCD都采用這種死亡方式，細胞凋亡只是PCD的一種特殊方式。近年來，對自噬分子機制的研究不斷深入，認真區分PCD和凋亡這兩個概念的呼聲也日漸強烈，已經有許多學者認為細胞凋亡只是PCD的一個亞型，PCD至少可以劃分為2種類型，Ⅰ型為細胞凋亡；Ⅱ型為自噬性細胞死亡，凋亡和自噬性死亡同為PCD的表現形式［6~10］。作為Ⅱ型PCD，自噬的學術名詞地位遲遲得不到確立大概與其研究的滯后有關。八十年代開始，細胞凋亡研究迅猛發展，自噬研究仍停留在細胞形態學水平，長期被忽略，PCD自然而然地與凋亡相互替換使用。關于PCD分類，目前還沒有統一標準，Clarke的分類法［11］得到較多學者認可，其分類原則綜合了細胞死亡的形態學和調控機制，將程序性細胞死亡分為三類：即Ⅰ型細胞死亡，包括典型性細胞凋亡、有絲分裂災難和凋亡樣程序性細胞死亡；Ⅱ型細胞死亡，包括自噬性細胞死亡；Ⅲ型細胞死亡，包括類凋亡、脹亡和壞死樣程序性細胞死亡。凋亡和自噬是下面討論的重點。

2PCD中的物質能量循環

PCD是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表達以及調控等作用，具有生理性和選擇性。凋亡的概念來自于希臘語，原意是指樹葉或花的自然凋落。凋亡細胞被鄰近細胞吞噬，細胞碎片被分解利用，同時伴隨著能量產生。自噬是指細胞內的溶酶體降解自身細胞器和其他大分子的過程。當細胞在缺乏營養或發生應激反應時，可發生細胞自噬現象。細胞開始自噬時，細胞質中形成大量由雙層膜包裹著的待降解物質的泡狀結構，稱自噬泡。隨后，自噬泡與溶酶體發生融合，自噬泡所包裹著的待降解物質進入溶酶體，此時的溶酶體稱作自噬溶酶體。在自噬溶酶體中，待降解物質在各種酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等，進入三羧酸循環，產生小分子和能量（ATP），再被細胞所利用。

可見凋亡和自噬在生物體內部的物質能量循環中發揮重要作用。凋亡過程中，凋亡細胞被鄰近細胞吞噬，物質能量在細胞間循環利用；自噬過程中，長壽命蛋白和一些細胞器被溶酶體降解［12］，物質能量在細胞內部形成循環。由此我們推測，生物體可能通過凋亡和自噬，分別在細胞內、細胞間形成兩個水平的物質能量循環圈（見圖1），對于保障生物體在細胞分子水平的節約生產起到基礎性調節作用。生物體這種能量循環利用方式與循環經濟存在著許多共同。

圖1PCD的物質能量循環圈3循環經濟

傳統經濟是一種由“資源－產品－污染排放”單向流動的線性經濟，其特性是高開采、低利用、高排放。這種經濟中，人們高強度地把地球上的物質和能源提取出來，然后又把污染和廢棄物大量地排放到水、空氣和土壤中，對資源的利用是粗放和一次性的，通過把資源持續不斷地變成廢棄物來實現經濟的數量型增長。循環經濟是一種生態保護型經濟，它要求運用生態學規律而不是機械論規律來指導人類社會的經濟活動。與傳統經濟相比，循環經濟倡導的是一種與環境和諧的經濟發展模式。它要求把經濟活動組織成一個“資源-產品-再生資源”的反饋式流程，其特征是低開采、高利用、低排放。所有的物質和能量要能在這個不斷進行的循環中得到合理和持久的利用，以把經濟活動對自然環境的影響降低到盡可能小的程度［13］。

4循環經濟與PCD

人類經濟實質上是物質的轉化過程，即將資源轉化為產品供自己消費，在生產活動中有部分資源成為廢棄物，消費完結后，產品基本上成為廢棄物。于是造成兩個效應：一是資源消耗，二是環境污染。社會經濟活動中的污染物直接排放到環境中，長時期積累將影響到人類的可持續性發展，甚至子孫后代的繁衍生息，經過嚴峻的教訓，人類提出循環經濟的發展模式。

多細胞生物是由許多單細胞有機結合在一起形成的生物體，這些細胞在一起構成一個細胞社會。細胞社會中細胞活動的實質是對物質的轉化過程，正常人體組織中每天都有億萬個細胞死亡（如人體每天大約有1.9億個紅細胞破壞和死亡），這些死亡細胞如果處理不當，形成的代謝廢物將直接排放到細胞生存的內環境當中，污染內環境，嚴重危害正常細胞生存，如細胞壞死后造成的炎癥反應。生物體通過PCD成功地解決了這一難題，細細比較會發現，生物體在細胞分子水平的PCD行為已經基本具備了循環經濟的模式，實現了“資源—產品—再生資源”這一反饋式流程。透過循環經濟的視角看PCD，會發現PCD還具有下列一些特點。

（1）環保性：在細胞水平，PCD的環保性體現在對細胞內環境的保護，清除多余、受損、癌變的或微生物感染的細胞，維持機體內環境穩定。凋亡通過基因控制細胞自主有序性死亡，胞膜始終保持完整，成為固縮性死亡。凋亡細胞散在于正常組織細胞中，死亡的細胞碎片很快被巨噬細胞或鄰近細胞清除，無炎癥反應，不遺留瘢痕，不影響其他細胞的正常功能。通俗地講：干凈利落，不會禍及周邊細胞［14］。而細胞壞死對內環境破壞比較劇烈，細胞發生腫脹，胞膜破裂和溶解，胞內前炎癥因子等內容物釋放，引起嚴重的炎癥反應，污染內環境。

在亞細胞水平，PCD的環保性體現在維持胞質內部環境的穩定。胞質內環境的保護包括對無用、破損細胞器和有害大分子的處理。這一過程主要通過自噬完成。自噬由基因嚴格調控，如ATG（autophagy）基因、蛋白激酶基因和磷酸酶基因等，將無用、破損的細胞器或有害大分子物質“包裹”后送往溶酶體，通過溶酶體內部的各種水解酶類降解重新利用，在組織和器官發育、清除病變細胞和病原微生物感染的細胞中發揮重要作用，如在帕金森氏病和老年癡呆癥、腫瘤等病變細胞中常常能見到自噬現象。衰老破損細胞器和有害大分子物質的及時降解，對于維持胞質內部穩定具有重要意義。例如細胞中錯誤折疊的蛋白質就是一類重要的有害大分子物質，盡管能夠催化將多肽折疊成其最終天然構象的反應的分子伴護系統很復雜，但蛋白誤折疊仍會出現，細胞的健康狀況取決于它怎樣剔除誤折疊的蛋白。2008年Kaganovich等發現［15］，酵母和哺乳動物細胞有一個細胞質量控制通道，該通道能夠將可溶的和不可溶的蛋白聚合體區分開來，并將它們引導向兩個包裹體當中的一個。與疾病相關的如亨廷頓蛋白等錯誤折疊蛋白，將被封存在一個與自噬性通道相關的胞液包裹體中，細胞通過自噬作用將之降解。

細胞正是通過PCD在細胞分子水平的自我環保行為來對抗疾病的發生［16］。

（2）節約性：PCD通過“資源-產品-再生資源”的循環經濟模式，在細胞內部，細胞之間實現了廢棄物資源化，使蛋白質、糖類、脂類、核酸類等物質得到循環利用，對生物體節約生產具要重要意義。

節約性還體現在PCD的層次性，在營養缺乏或應激條件下，自噬首先發生，借助消化自身細胞器或大分子成分獲得能量度過饑荒。如難以奏效，啟動凋亡，犧牲部分細胞以自救。這種從蛋白、細胞器到細胞的逐層降解機制是節約性的充分體現，使生物機體盡可能通過較少的犧牲應對內、外環境復雜的變化。

（3）可持續性：生有兩種含義：一個是個體本身的生存，二是個體所在群體的繁衍。群體繁衍涉及持續性問題。PCD通過基因控制細胞程序死亡，使細胞群體從容面對外界環境變化。自噬是細胞力圖從惡劣條件下得以生存的保護性機制，通過“犧牲”部分細胞器和降解部分長壽命蛋白質來降低內耗，自給自足；當環境已經不允許部分細胞繼續生存時，過度的自噬則導致細胞走向死亡。凋亡也是外界資源的限制下細胞前輩為后代的生存讓路。

可持續性也體現了生命的自我更新，自噬參與穩定細胞質內環境管理，控制了過氧化物酶體、線粒體和內質網等細胞器的更新。凋亡參與細胞內環境管理，控制了細胞種群的更新。機體通過PCD實現自身重新組織，雕塑出多姿多彩的生命形態，這種為了生而死的死亡，是與發生、分化、穩態等密切相關的生物學中的一大課題［17］。PCD使細胞在合理空間、合理時間的有序死亡，實現了細胞群體的可持續性發展。

通過PCD與循環經濟的相互比較，不難發現：PCD是一種死亡的方式，更是一種積極的生存方式。在通過PCD治療疾病時，不但要考慮其死的意義，更要考慮其對生的影響，具體到如腫瘤的治療，我們大膽地提出來通過調節腫瘤細胞凋亡而不是一味地誘導腫瘤細胞凋亡來治療腫瘤［18］。

5結語

漫長的進化過程中，生物體選擇了PCD這種細胞死亡模式，實現了細胞內環境保護、資源節約生產、細胞群體可持續性發展，從而靈活應對環境變化，獲得自我更新和有力生存的動力。PCD異常則導致疾病的發生，如腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病、免疫性疾病等。老子云：“人法地，地法天，天法道，道法自然”［19］。人類社會經濟活動發展到今天，對生態環境造成了巨大的破壞，有識之士提出走可持續發展的道路，其中重要一點是發展循環經濟，但在具體實施過程中還存在著很多困難，通過對生命科學現象的研究，法其自然之道，或許會受益良多。

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