復方中藥化學含量控制分析范文
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本文作者：王青曹進任鈞國林成仁劉建勛單位：中國藥品生物制品檢定所中國中醫科學院西苑醫院
復方中藥作為中醫藥的精髓,已應用了上千年,從現代的角度,一個復方中藥具有多成分、多作用、多層次、多靶點等特點[1]。它是中醫治病通過/辨證0后/論治0的最后用藥的主要形式,是中藥有別于化學藥的重要特點,一般來說,其組成的法則主要以君臣佐使為依據,使中醫用藥于整體性的基礎上,不失靈活性。各味藥之間的作用有相須、相使、相畏、相惡等,它們相輔相承,能使其中的藥物,在臨證時使得方劑妥帖細致,更加切合病情,消除和防止有害于人體的不良反應。從復方的配伍看,君臣佐使的配伍原則一般為2種以上藥物的配合,而2種藥物或少量藥物間常從七情合和的角度去看待藥物配合關系。實際上,在一個大的復方中,藥物可以按照藥物的功效和性味劃分一定的組合,從而復方可以看作由不同的藥物組合的復合關系。現代中藥研究,均與復方的物質基礎相聯系,復方的化學物質基礎以及對它最終的闡釋方式,是復方研究的根本,只有闡明復方的物質基礎,物質形式才能對復方用藥的精髓有所把握。由于技術原因,中藥的基礎研究多集中于單味藥,很難對由幾味,十幾味、甚至幾十味藥組成的方劑進行深入研究。在復方的化學部分研究中,相關部位的化學研究往往集中于從藥材的有效部位出發,重點研究其中指標或者有效成分的含量,而較少能從復方的角度給予所含組分一個整體說明。如何以復方組方原則為主線,采取整體性評價剖析的方法,通過對復方化學母核的把握,抽取其中關鍵性質量指標,參考復方藥物制備工藝,結合復方安全性考察,驗證并再評價,最終確定復方中藥的化學質量指標和控制方法,是現代復方中藥研究的一個關鍵問題,本文結合現代復方藥物研究情況,參考藥品化學質量研究的需求,對這一問題進行了初步的探討。
1復方中藥化學質量控制體系的整體性研究
復方中藥的物質成分復雜,涉及到生物堿、皂苷、萜類、糖苷、黃酮、香豆素、酚類、鞣質、醌類以及木脂素等類型的化學成分。在一些中藥中還包括蛋白質、多肽、核苷等大分子物質和無機鹽、無機金屬等離子成分。由此可知對一個復方中藥進行質量控制是一個非常復雜的過程,在現有的分析水平,需要綜合多種分析方法[2-4],采取多樣分析手段,才能得到初步的物質信息,從而提取其中關鍵指標作為藥物的質量控制單元。合理的復方中藥化學質量控制,必須對復方樣品提取、制備、測定、數據處理和信息挖掘等各個方面都有所了解和研究。從整體性的角度,筆者認為復方的化學質量控制研究可有如下流程,見圖1。從上述流程可知,復方中藥的質量研究是通過對其組方分析,結合其基本物質組成,基于對復方整體性化學輪廓的綜合分析,通常采取的研究手段是利用指紋圖譜進行物質輪廓表達,然后經過具體分析形成質量指標。一般而言,通過對復方方解方義的理解,根據其中藥物的性味,結合長期臨床使用的經驗和疾病治療情況,進行藥味的分類;其次根據各類藥味的植物化學研究結果,結合對疾病的中醫傳統理論解釋,總結其中有效成分組合,對具有相似和協同作用的成分群進行歸并總結,形成不同成分類別,選擇代表性的活性或者活性相關成分作為質量控制候選指標,建立復方基本成分鑒別的理化數據庫;同時綜合指紋圖譜測定,對測定的數據結果信息,利用模式識別相關方法,將復方組成物質群進行組分鑒別和歸類,通過指定類別的關鍵指標成分,進行類別成分間相對量值的測定,以達到對復方化學質量形成過程的認識;其后將其中穩定,介穩以及重要變化數據進行編碼抽提,作為質量指標,并放回復方,藥材,藥材陰性,重組方劑以及復方經過化學抽提得到的方劑等組成的樣品體系進行化學驗證和再評價,最后通過和復方安全性評價結果的反饋分析,達成最終復方質量控制指標,用于復方化學質量控制。
2復方質量相關的基礎研究
復方的化學質量必須綜合有關治療結果,對復方進行藥物配伍規律總結,通過主要成分指標的控制,對藥物的成分類別進行分類和總體指標研究,將藥物的成分各種過程變化進行指標化,具體使用指紋圖譜結合其它鑒別形式以及成分定量指標的形式,對藥物指標和具體作用物質基礎進行數據分析,從而在一定程度上,化學質量的顯示可以代表復方的有效性[5]。
在復方相關藥材化學組分配伍基本情況分析的基礎上,進行組成藥材的植物化學研究,比較藥材的不同溶劑提取物,分離鑒別其中主要的物質成分,對藥材的各個成分部位進行歸類和總結;通過比較藥材混合形式下和藥材以及藥材不同配比情況下的物質成分變化,對復方的有效組分群進行再確定,并利用指標成分鑒定和指紋圖譜鑒別的方式進行有效組分的群體表達,并確定表達指標之間的關系,主要研究集中在不同提取方式下和不同藥材配比的情況下,成分指標的變化和規律[6]。基本研究可有如下步驟:
藥材植物化學研究——藥材有效部位的歸并——復方有效組分群的確定——有效組分的群體表達——整體性表達指導下的目標分離純化——指紋圖譜的表征——特征指針的分離——化學成分的數字化表達——分離分析模式的建立——成分之間相關性——成分與活性相關性[7-10]。
在以上研究的基礎上,對復方的質量控制指標進行再確定,并明確指標量在復方配伍以及復方活性顯示中的專屬性和特征性,利用指針折合得到的配比結果對復方藥物進行整體性描述,在整體活性和化學相關的基礎上,形成復方化學質量控制體系。
根據上文的論述,可對復方化學質量研究和質量指標的形成有如下具體研究內容:
a方劑分析以及方劑化學物質基礎的再評價;
b綜合以往植物化學研究基礎,建立整體性分離分析模式;
c結合指紋圖譜和藥材化學成分指針研究,對方劑進行化學篩查和配伍關系研究,主要是研究復方化學成分的產生,來源以及變化；
d對復方進行重點成分篩選和歸并,結合原有方劑配伍理解和臨床或活性表現,總結出其復方化學母核;
e抽取其中化學母核(一般為成分組合或者藥材組合),與整方進行藥效比較,建立化學評價指標,建立復方綜合質量評價指標系統;
f建立復方指紋圖譜數據庫,用于在線監測,預警和反饋。
3復方質量控制整體性指標的抽取及指標認定
復方的質量控制指標不是簡單的指標集成,而是基于多組分,多層次,多靶點起效途徑的反映物質作用和干預的指標網絡體系,質量控制整體性指標是從復方整體的角度出發,聯接成分量,作用水平層次以及靶點效應的網絡節點。指標的抽取是從指紋圖譜的角度出發,利用對復方,拆減方,藥材以及藥材陰性等組成的交互式樣品體系進行比較測試,對指紋圖譜中的信號進行分類,把其中包含85%以上復方物質信息的穩定,介穩以及主要變化信號進行區分并列出其藥材歸屬,對其中已知成分進行鑒定,其他成分進行信號的儀器識別,得到的候選指標,要根據植物化學研究的結果進行物質成分比較分類,找出其中相同類別成分及成分間的相對量值比例,應比較在不同樣品中相對量的差別,并輔以通過測定已知成分準確量來做相對量值的校正,然后應在復方制備過程中組成的樣品體系中進行指標的過程驗證,考察指標變化范圍和趨勢,保證指標的完備性。最后,作為指標的認定,必須還經過復方組成活性考察,藥效學驗證及復方的安全性考察后,對其中指標進行標記,為質量控制指標設置不同參數范圍提供依據。這樣得到的復方質量控制指標才可以真正反映出復方的內在質量和其組方標準。
4結語
復方的化學質量控制不僅僅是對復方組成成分指標測定和檢驗,也不僅僅是對復方化學輪廓穩定性的簡單監測,而必須實現質量指標的過程化,活性化以及整體化,這樣才能真正做到對復方質量實施有效控制。復方質量控制體系的形成是一個綜合研究的過程,它不采用簡單化學藥物質量控制中有針對性目標化的指標集成方式,而必須通過整體性的研究和控制手段,使復方質量控制指標成為復方起效網絡的重要節點,對復方使用具備在線監測,預警和反饋等重要功能,只有實現指標的功能化和網絡化,才能真正對復方的質量起到控制作用,為復方中藥的現代質量研究提供基礎。