中醫藥與血管新生進度范文

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摘要：血管新生(血管生成)是指在原有的血管上萌芽毛細血管(芽生)或在原有的血管中縱向分隔(非芽生)形成新血管的過程。血管新生可分為生理性和病理性兩類,生理性的血管生成見于月經期中的子宮內膜、排卵后黃體以及創傷愈合等過程中；病理性的血管生成出現在慢性炎癥與纖維化、腫瘤生長與轉移等過程中。通過基礎研究,血管生成的機制已被逐漸揭示：缺血、缺氧、炎癥及物理化學刺激等條件的存在是激活血管新生的必要條件,而血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素(Ang)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)等生長因子在血管新生的過程中起到了主要作用；其中在血管生成中起重要作用的生長因子是VEGF。在血管內皮細胞表面有VEGF的兩種受體,VEGFR1(Flt-1)與VEGFR2(Flk-1),而在血管生成中最重要的信號轉導是由VEGF與VEGFR2(Flk-1)相互作用介導的。通過系列的作用促進內皮細胞增殖、遷移、抗凋亡和存活。新生血管僅由內皮細胞構成,通透性很高缺乏穩定性。Ang中的Ang1能與內皮細胞膜的受體Tie2相互作用,轉導血管成熟的信號,募集平滑肌細胞和外周細胞,穩定血管內皮細胞和平滑肌細胞的作用,使新生血管逐漸成熟。此外,如整合素(intergrin)、血管內皮細胞鈣粘蛋白(VE-cadherin)、細胞間粘附分子(ICAM-1)及血管細胞黏附分子(VCAM-1)等細胞粘附分子也參與了新血管的形成與穩定。正是對以上血管新生機理的認識,腫瘤、缺血性心肌病和外傷等疾病的新的治療策略展現出了誘人的前景。與此同時,對這種治療的臨床療效和安全性評價尚未完成,但血管新生機制揭示無疑為我們研究防治腫瘤、缺血性心肌病等疾病提供了一條研究思路。筆者將有關中醫藥與血管新生研究的文獻做一綜述。

關鍵詞：中藥；方劑；血管新生；綜述

1 中藥對血管新生的影響1.1 人參   人參皂苷Rg3是從中藥中提取的一個單體成分。倪氏等[1]采用細胞培養和藥物干預方法探討中藥20(R)-人參皂苷Rg3(Rg3)對肺癌細胞和血管內皮細胞增生、凋亡以及細胞周期的影響。結果顯示Rg3對A549細胞增生無明顯抑制作用。濃度為1×104 mol/L的Rg3對內皮細胞的生長有較強的抑制作用。對于CM誘導的內皮細胞,Rg3對其增生有顯著的抑制作用。當Rg3濃度為3×106mol/L,持續作用120h后,A549細胞凋亡明顯。Rg3對A549細胞周期無明顯影響,提示其可能不是通過影響細胞周期發揮作用的。通過透射電鏡可觀察到Rg3可使CM誘導的內皮細胞核膜缺損,染色質分散成若干小塊,核仁萎縮,細胞間可見典型的凋亡小體,Rg3導致血管內皮細胞凋亡有可能是Rg3抑制腫瘤新生血管形成的機制之一。人參皂苷Rg3在體內、外抑制腫瘤新生血管生成、抑制細胞生長的機制是多方面的,除了影響細胞的增生、凋亡等因素外,藥物濃度、作用時間、培養生長環境以及機體內神經、體液的調節等都與其有密切關系。陳氏等[2]為了研究人參皂苷20(R)-Rg3對腫瘤血管生長調控因子(VEGF,bFGF,MMP2)蛋白表達的抑制作用,進行了人肺腺癌細胞株A549、人臍靜脈血管內皮細胞HUVEC304細胞株培養、10-6mol/LRg3藥物干預72h,采用免疫組化、基因芯片技術,檢測上述因子蛋白表達陽性率和灰度變化以及A549細胞基因的差異表達情況。結果Rg3干預后,A549細胞VEGF蛋白陽性表達率顯著降低,VEGF、Flt、KDT以及MMP2蛋白陽性表達的強度較對照組均有顯著下降,內皮細胞VEGF、Flt和KDT蛋白陽性表達的灰度較對照組均有顯著下降。基因芯片差異性表達顯示其中14個基因下調,10個基因上調。并得出結論：Rg3可顯著抑制腫瘤細胞和血管內皮細胞的血管生長調控因子蛋白表達,通過不同靶點作用于腫瘤細胞,影響腫瘤新生血管生成。辛氏等[3]通過黑色素瘤實體瘤模型、MTT法觀察Rg3對B16黑色素瘤的生長作用,采用新生血管計數實驗、流式細胞術檢測Rg3對腫瘤組織血管生成及細胞周期的影響,結果表明,不同濃度Rg3各組瘤重明顯低于對照組,而且Rg3腫瘤組周圍的血管數也明顯少于對照組。體外實驗中,MTT法見Rg3抑制B16黑色素細胞的生長,其IC50為(7.76±0.46)mg/L,并且Rg3可阻滯B16黑色素瘤細胞于G0/G1和S期,使G2/M期細胞數明顯減少。結論：Rg3抑制B16黑色素瘤的生長,其機制可能是通過抑制腫瘤內血管生成及阻滯腫瘤細胞進入分裂期來發揮作用的。1.2 葛根素   茅氏等[4]探討了葛根素對糖基化終產物(AGEs)誘導的雞絨毛尿囊膜(CAM)新生血管生成的影響,結果顯示,不同劑量的AGEs均可明顯促進CAM新生血管的形成,而大、中劑量葛根素對此有明顯的抑制作用,并得出結論認為,葛根素對AGEs誘導的CAM新生血管的生成具有一定的抑制作用。1.3 燈盞細辛   燈盞細辛被廣泛用于中風、冠心病等心腦血管病治療。周氏等[5]從抗癌的角度研究燈盞細辛的抗癌變效果并動態觀察其對癌血管生成的影響。用αSalley法誘導金黃地鼠頰囊白斑癌變,以燈盞細辛干預,采用墨汁灌注圖像分析、微血管樹脂鑄形、a-SMA免疫組化染色及組織病理對照等多種方法聯合動態觀察其變化規律。結果顯示,燈盞細辛組較模型組白斑癌變率下降1倍,正常細胞率是模型組的近4倍。a-SMA值明顯高于模型組(P<0.001)。血管面積與血管密度比值兩組間相比,P>0.05,但樹脂微血管鑄形顯示形態和空間構筑近似于空白對照組。并得出結論,燈盞細辛有確切的防止白斑癌變的功效。該藥對白斑癌變過程中的血管增生和擴張無明顯影響,但對血管構形、空間配置和血管壁的完整性有保護作用,可能是活血化瘀類中藥發揮抗癌功效的“良性血管生成”基礎。1.4 紅景天   有學者研究中藥紅景天對血管新生過程中的關鍵受體Flt-1和Tie-2影響做了缺血心肌血管新生實驗研究,并觀察到,紅景天組大鼠心肌的Flt-1和Tie-2表達明顯增加,與其它各組比較,差異有顯著性[6]。有學者用紅景天與絳香做實驗研究,紅景天能降低血管抑素和內皮抑素的表達,提示紅景天和絳香在一定程度上改變了缺血心肌中血管新生的平衡,通過直接或間接的方式,不但促進促血管新生的因子表達,而且降低血管抑素和內皮抑素的表達,從而使血管生長各因子的平衡向促進血管新生的方向發展[7]。2 方劑對血管新生的影響2.1 參麥注射液   尹氏等[8]研究參麥注射液對血管生成的影響,研究表明其能明顯抑制牛內皮細胞增殖,與SMMC27721比較,差異有顯著性；能抑制牛內皮細胞遷移,并可抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成。并得出結論認為,參麥注射液能抑制血管生成；抑制內皮細胞增殖和遷移可能是其抗血管生成的機理之一,同時也說明參麥注射液是一種特異性血管生成抑制劑。2.2 麝香保心丸   有學者對麝香保心丸促血管新生作用進行了一系列的研究,結果顯示,麝香保心丸能促進雞胚CAM培養的微血管內皮細胞的血管生成,促進內皮細胞釋放VEGF、bFGF并表達其mRNA。在大鼠心肌梗死動物模型中進一步證實了麝香保心丸對整體動物的血管新生作用[9]。2.3 當歸注射液   楊氏等[10]探討當歸注射液對雞胚CAM血管生成的影響,結果當歸注射液具有明顯的促進雞胚CAM血管生成的作用,但藥效低于EGF對照組。3 中醫治法與血管新生3.1 祛風通絡法   雙龍丸是由蜈蚣、全蝎、地龍3種中藥按比例組成的復方,具有搜風通絡、破瘀散結等功效。楊氏等[11]應用大鼠急性心肌缺血(AMI)模型,通過免疫組化法檢測AMI大鼠缺血心肌新生血管數量以及缺血心肌VEGF和bFGF的表達,RT-PCR法檢測缺血心肌VEGFmRNA和bFGFmRNA的表達來探討雙龍丸對缺血心肌血管新生的影響和分子學機制。結果雙龍丸大、小劑量組各期的缺血心肌新生血管數均比AMI對照組增多。表明雙龍丸具有促進缺血心肌血管新生的作用,并且大劑量(6.72g/kg)應用對VEGF、bVEGF及其mRNA均有明顯的上調作用,也反映了中藥作用位點的多樣性。3.2 益氣活血法   根據冠心病為本虛標實之證,而氣虛血瘀貫穿疾病的不同病理階段,因此,益氣活血法成為治療心肌梗死的重要治法。韓氏等[12]觀察了心肌梗死后大鼠缺血心肌局部新生微血管數微血管密度,以較特異和敏感的血管內皮細胞表面標志物CD34標記微血管,用新生血管數(MVC)、微血管面密度(MVD)來反映血管新生強度。實驗結果顯示：益氣活血方能促進大鼠心肌梗死邊緣區CD34的蛋白表達,其MVC、MVD亦較模型組顯著增加。這表明益氣活血方能促進心肌梗死后大鼠缺血心肌部的血管新生,改善缺血冠脈側支循環,這為本方臨床防治心梗后心室重塑提供了依據。實驗還發現中藥組存在量效關系,大劑量組促血管新生作用十分明顯；而小劑量組有一定的作用傾向,其MVC較模型組有顯著差異；小劑量組MVD雖有所增加,但與模型組無統計學差異。雷氏等[13]通過制備雞胚CAM模型,探討黃芪、當歸不同配伍對CAM新生血管生成的影響,結果黃芪與當歸按5∶1配伍后,在血管生成表現以及血管計數方面,均明顯優于生理鹽水對照組及其它配比組,具有較好的促進CAM新生血管生成的作用,表明當歸補血湯原方配比為最佳組合。內皮細胞是血管新生過程中的靶細胞,內皮細胞的遷移和增殖決定著血管新生的過程。李氏等[14]探討黃芪與當歸建立離體培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)模型,采用MTT法檢測不同劑量黃芪與當歸對細胞增殖的影響；流式細胞儀檢測黃芪與當歸對HUVEC增殖周期的影響；半定量RT-PCR檢測黃芪與當歸對HUVEC的VEGFmRNA表達的影響。結果細胞周期檢測顯示,黃芪及當歸組S期細胞數顯著增多。黃芪＋當歸組G0/G1期細胞數明顯減少,S期和G2/M期細胞數明顯增多。RT-PCR結果表明,黃芪與當歸使HUVEC的VEGFmRNA表達明顯增強,黃芪＋當歸(200μg/mL)組是對照組的1.82倍；當歸(200μg/mL)組是對照組的1.88倍；黃芪(200μg/mL)組是對照組的1.51倍。并得出結論,黃芪與當歸及其復方具有促進內皮細胞增殖作用,黃芪＋當歸可明顯促進HUVEC的DNA合成及有絲分裂。黃芪與當歸可促進HUVEC的VEGFmRNA表達,提示黃芪與當歸通過刺激VEGF表達而促血管新生。3.3 補腎活血法   劉氏等[15]對子宮內膜異位癥(EM)的模型研究表明,補腎活血方可通過調節VEGF、TGF-β在異位子宮內膜組織中的表達,抑制異位病灶及周圍的新生血管形成,而抑制異位子宮內膜的生長發育可能是補腎活血方藥臨床有效治療子宮內膜異位癥的途徑之一。3.4 活血利水法   韓氏等[16]用散血明目片對兔視網膜靜脈阻塞(RVO)模型視網膜中VEGF作用機制進行研究,實驗發現,RVO形成后VEGF濃度明顯增多,而中藥治療組(C、D組)的VEGF濃度與對照組(B組)比較,P<0.05,且散血明目片治療組(D組)低于血塞通片治療組(C組)。說明散血明目片能有效的減緩視網膜缺血缺氧的狀態,降低毛細血管通透性,修復受損的血-視網膜屏障,下調VEGF的濃度,以達到治療RVO減少其并發癥發生的目的。3.5 活血化瘀法   有學者研究表明,活血中藥能夠促進血管新生的作用,從而促進缺血區側枝循環的形成。還有學者通過雞胚CAM模型證實,有30多味中藥具有促進血管新生活性,其中在4～6周時,促進血管新生作用明顯[17]。但也有學者認為活血化瘀的方法對腫瘤的血管新生具有抑制作用,如王氏等[18]認為,血瘀←→血管內皮細胞損傷←→血管內皮細胞增殖←→腫瘤血管生成。這其中存在著互為影響的內在聯系?；钛鏊幬锿ㄟ^修復血管內皮細胞損傷,抑制其增殖,可有效改善組織缺血缺氧的“血瘀”狀態,而消除腫瘤新生血管生成的條件,在血管形成前期阻斷胃癌前病變進一步向惡性發展。4 結語   對血管新生機制的研究是治療腫瘤、缺血性心肌病與外傷等疾病的集中點,通過治療性血管新生或治療性的抑制血管新生為治療疾病提供了新的思路,并且有的研究成果已經進入臨床試驗階段。通過以上對中醫藥與血管新生研究現狀的分列,可以看出,在傳統的中醫藥理論指導下運用中醫藥治療疾病顯示出不同的影響效應,部分中藥既可抑制血管新生又可促血管新生,同一種治法針對不同疾病也具有不同的治療效應,不同的治法針對同一種疾病亦有同種治療效應。因此,中醫藥在血管新生的研究領域具有潛在的特色和優勢,目前需要加強中醫藥學的藥物配伍、治法研究來闡釋它們在血管新生過程中的作用環節和作用機制。【參考文獻】 [1]倪磊,馬愛群,陳明偉,等.人參皂苷對肺癌細胞和血管內皮細胞增生、凋亡及其周期的影響[J].中南大學學報(醫學版),2005,30(2)：152.

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