牙膏用原料的安全性分析范文

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《口腔護理用品工業》2017年第5期

摘要:對比了《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》與《化妝品衛生規范(2007版)》、《化妝品安全技術規范(2015版)》中原料使用規范要求的差異，介紹了相關的安全評估數據，提示需關注的風險原料，同時提出了應根據牙膏特點對原料進行安全評估，并修訂法規要求。

關鍵詞:牙膏;原料;規范;安全評估

我國牙膏用原料規范主要執行《化妝品衛生規范(2007版)》和《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》，其中對禁用物質、限用物質、許用防腐劑、許用著色劑做了詳細的規定［1］。《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》的制定主要參照了歐盟化妝品規范(EuropeanCosmeticDirective，76/768/EEC)，基本采用了其對原料的全部技術要求［2］。歐盟化妝品新法規EC1223/2009于2013年7月11日正式實施，此后歐盟對化妝品指令附錄進行多次修訂。2016年12月1日，國家食品藥品監督管理總局公布的《化妝品安全技術規范(15版)》正式開始施行。作為《化妝品衛生規范(2007版)》的修訂和升級版，新規范刪除了與牙膏等口腔衛生用品有關的描述，還與全球主要國家和地區化妝品相關法規標準進行比對分析的基礎上，調整了部分原料的限制使用要求［3］。自此，我國牙膏原料只有《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》一個有效的規范，且執行將近10年未修訂過，因此參考目前原料安全性數據及各方面的規范進行修訂是完全有必要的。牙膏行業的發展必須以維護消費者健康為首要前提。牙膏作為一類特殊的個人護理用品，是通過刷牙的方式與口腔黏膜(含舌下等部位)接觸，因此對牙膏中有害物質的控制應嚴于化妝品(從消費者的角度看，牙膏為“入口”產品，安全性要求應該與食品等同)。歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品成分評估(CIR)及國家食品藥品監督管理局等機構對一些化妝品、牙膏用原料進行了相關安全性評估，提供了科學的使用指導意見，指引了相關法規的修訂。在對比牙膏原料規范與化妝品原料規范后，發現《GB22115－2008》中部分限用物質在《化妝品安全技術規范(15版)》中已被降低允許使用量或者被列入禁用物質，因此修訂《GB22115－2008》已是刻不容緩的工作。通過收集上述的對比，結合全球主要國家和地區牙膏相關法規，提出了部分可能存在風險的牙膏原料，建議在未來修訂《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》時重點關注。

1．化妝品規范

已作調整的原料國家化妝品原料規范的修訂是基于毒理學試驗數據、安全風險評估，以及與全球主要國家和地區化妝品相關法規標準進行比對分析，因此《化妝品安全技術規范》對原料使用規范的修訂對牙膏原料同樣具有一定指導意義。表1為我國牙膏原料禁限用物質與化妝品原料使用限制的主要差異對比，以下將對原料使用限制要求修訂的依據進行分析。

1．1氯乙酰胺

氯乙酰胺是牙膏許用防腐劑，《GB22115－2008牙膏用原料規范》規定其限用添加量為0.3%。SCCS對其在化妝品中的使用進行安全性評估［4］，2011年公布的結果顯示，氯乙酰胺在化妝品中允許使用最大濃度0．3%是不安全的，在人體試驗中，低于0．3%的用量也會出現過敏反應。考慮到氯乙酰胺對人體健康的潛在威脅，歐盟委員會已就將其列為禁用物質公開征求公眾意見。我國《化妝品安全技術規范》也已將氯乙酰胺從準用防腐劑列表刪除。

1．2甲基二溴戊二腈

甲基二溴戊二腈是牙膏許用防腐劑，牙膏用原料規范規定其限用添加量為0．1%。SCCS對甲基二溴戊二腈的評估認為［5］，甲基二溴戊二腈在駐留型產品或淋洗型產品中均無法獲得安全使用量數據。相關的人體試驗、臨床斑貼試驗、化學分析和產品信息數據顯示，淋洗類化妝品中使用0．1%甲基二溴戊二腈引起了變應性接觸性皮炎，并可能激發接觸性過敏反應。此外，在含清洗劑的淋洗產品配方體系中，敏感人群對甲基二溴戊二腈的反應會增強。因此，SCCS建議化妝品中禁用甲基二溴戊二腈，并且建議對甲基二溴戊二腈用于其他接觸皮膚類產品的安全風險進行評估。《化妝品安全技術規范》已將氯乙酰胺列為化妝品禁用組分。

1．3季銨鹽－15

物質quaternium－15(INCI名)，中文名為季銨鹽－15，作為《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》中許用防腐劑，限制用量0．2%。根據SCCS的2011年公布的意見［6］，季銨鹽－15是一種同分異構體的混合物，其順式異構體含量較多，反式異構體含量較少，其中順式異構體已被列為CMR生殖毒性2類物質。考慮到以上情況以及缺乏相應毒理學數據，SCCS認為季銨鹽－15作為化妝品原料是不安全的。《化妝品安全技術規范》中已將季銨鹽－15列為化妝品禁用組分。

1．4甲基異噻唑啉酮、甲基氯異噻唑啉酮

甲基氯異噻唑啉酮(CMI)和甲基異噻唑啉酮(MI)與氯化鎂及硝酸鎂的混合物是常用的化妝品防腐劑，根據我國《GB22115－2008》的相關規定，甲基氯異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮與氯化鎂及硝酸鎂的混合物可作為牙膏允許使用防腐劑，其最大允許濃度為0．0015%(以CMI和MI為3∶1的混合物計)，對其使用范圍和限制條件未做要求。鑒于使用含CMI/MI化妝品的人群中，出現了接觸性過敏反應，引發濕疹等皮膚問題。2009年，歐盟SCCS對化妝品中CMI/MI混合物的安全性進行評估［7］:此混合物對動物為高度致敏，對人體而言也是接觸性過敏原;在局部淋巴結試驗(LLNA)中顯示，氯取代的CMI表現出較MI更高的致敏性;使用相同濃度情況下，CMI/MI在沖洗類化妝品中引起誘導性過敏及激發性過敏的發生率低于在駐留類化妝品中。目前歐盟化妝品法規EC1223/2009規定，CMI/MI僅能用于淋洗類產品，并且不允許和甲基異噻唑啉酮同時使用。新版《化妝品安全技術規范》做了相同的規定。

1．5甲基異噻唑啉酮

甲基異噻唑啉酮也可作為牙膏防腐劑使用，最大允許濃度為0．01%，無其它使用限制要求。甲基異噻唑啉酮不能與CMI/MI混合物同時使用。歐盟SCCS經多次評估，認為化妝品中甲基異噻唑啉酮含量0．01%對消費者并不安全，有過敏風險，在淋洗類化妝品中使用0．0015%的濃度是安全的［8，9］。因此，歐盟法規EU2016/1198規定:甲基異噻唑啉酮作為化妝品防腐劑使用時，僅可用于淋洗類化妝品，最大允許使用濃度為0．01%。歐盟委員會于2017年7月7日公布對EC1223/2009進行修訂［10］，將甲基異噻唑啉酮作為淋洗類化妝品用防腐劑的最大允許使用濃度由100ppm降低至15ppm，并規定自2018年1月27日起只有符合最新規定的化妝品才能在歐盟上市，自2018年4月27日起不符合新規的產品將禁止在歐盟市場銷售。

1．6過氧化氫

過氧化氫具有強氧化性，在個人護理行業中，一般在頭發漂白、永久染發產品、口腔護理漱口水、潔牙產品以及牙齒漂白產品中使用。經歐盟SCCNFP(化妝品和非食用產品科學委員會)及SCCS的多次評估［11，12］:口腔護理產品和牙齒美白產品中使用不超過0．1%的過氧化氫對消費者健康沒有風險;含有0．1%～6．0%過氧化氫的牙齒美白產品，需在牙醫指導下使用以確保安全;由于急性、長期作用會增大安全風險，牙齒美白產品中使用6．0%及以上過氧化氫不安全。因此，化妝品衛生規范、歐盟都規定口腔產品中，過氧化氫在牙膏中最高量為0．1%(以存在或釋放的H2O2計)。而《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》中過氧化氫的限用量遠高于0．1%。

1．7尼泊金酯類

尼泊金酯類(即4－羥基苯甲酸及其鹽類和酯類)是個人護理品中常用的廣譜高效防腐劑，能破壞微生物的細胞膜，使細胞內的蛋白質變性，并可抑制微生物細胞的呼吸酶系與電子傳遞酶系的活性。經過多次安全性評估，SCCS認為［13］:甲酯和乙酯在目前允許使用的濃度內是安全的;丁酯、丙酯在成品中各含量不超過0．19%時是安全的;而異丁酯、異丙酯、苯酯、芐酯、戊酯因缺乏安全數據而無法評估安全性。此外，尼泊金酯還會應用到嬰兒尿布區域皮膚使用的駐留型化妝品中，考慮到6個月以下嬰兒代謝系統未發育完全和此區域皮膚可能有損傷，SCCS認為這種情況的風險可能會增加［14］。因此，《化妝品安全技術規范》提高了尼泊金酯類作為化妝品防腐劑的使用限制。

1．8著色劑

化妝品中使用的著色劑有天然著色劑和合成著色劑兩大類。大多數的合成著色劑來自煤焦油產物，含有偶氮類化合物、芳香胺化合物、重金屬等雜質，易對人體造成不同程度的危害，包括光敏反應、影響生育能力、誘發癌癥等風險［15］。出于安全考慮，《化妝品衛生規范(2007版)》、《化妝品安全技術規范》參照歐盟化妝品規范并結合中國的特點，對化妝品用著色劑的品種、適用范圍和限制條件都有明確的規定。而《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》并沒有對大多數許用著色劑的純度進行限制要求。

2其它風險

原料除了以上《化妝品安全技術規范》已做修訂的原料，還有部分經安全風險評估的牙膏原料值得關注。這些原料有的為許用防腐劑，有的并不直接添加到牙膏中，而可能由其它原料帶入到成品，現有的安全評估結果顯示使用這些原料時應符合一定條件，以確保消費者的健康。

2．1o－苯基苯酚及其鹽

o－苯基苯酚及其鹽在《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》為許用防腐劑，限制最大使用濃度為0．2%(以苯酚計)。o－苯基苯酚對皮膚具有很強刺激性，對眼睛也有刺激性，其鈉鹽、鉀鹽對皮膚、眼睛均具有腐蝕性。SCCS認為［16］，o－苯基苯酚作為防腐劑使用，在駐留型產品中0．2%的最高用量不安全，0．15%的用量是安全的;在淋洗類產品中，0．2%的最高用量是安全的。o－苯基苯酚對視覺系統可能存在潛在損傷。基于當前的試驗數據，無法評估o－苯基苯酚鈉鹽及鉀鹽的安全性。

2．2聚氨丙基雙胍

聚氨丙基雙胍(INCI名:polyaminopropylbigua-nidehydrochloride，PHMB)對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、酵母菌均有良好的抑制作用，對銅綠色假單胞菌尤其有效，其水溶性好，因此被廣泛用于水性配方產品中作廣譜防腐劑。在《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》中文名稱為鹽酸聚氨丙基雙胍，作為準用防腐劑，最高使用濃度為0．3%。聚氨丙基雙胍已被列為CMR2類致癌物質。歐盟SCCS認為［17，18］:PHMB在化妝品中當前最高使用量0．3%是不安全的，最高不超過0．1%使用量才安全;由于缺乏足夠的吸入試驗數據，不建議在噴射式產品中使用PHMB;并且有必要對產品的皮膚吸收率做進一步研究。

2．3丁香酚甲醚

丁香酚甲醚一般是作為香精的原材料被帶入到化妝品中，并不會被直接添加。歐盟SCCNFP通過對其基因毒性和長期致癌的試驗研究［19］，建議禁止特意添加丁香酚甲醚到化妝品中。當化妝品中添加了含有丁香酚甲醚的香料時，丁香酚甲醚在香水成品中含量不得超過0．01%，在淡香水成品中含量不得超過0．004%，在膏霜成品中含量不得超過0.002%，在其它駐留型產品及口腔護理產品成品中含量不得超過0．002%，在淋洗類產品成品中含量不得超過0．001%。丁香酚甲醚目前列于我國《已使用化妝品原料名稱目錄(2015版)》［20］中，而《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》及《化妝品安全技術規范》中無使用限制規定。牙膏產品有含有丁香酚甲醚可能時，應關注其在成品中的含量，評估產品安全風險。

2．4次氮基三乙酸鈉鹽

次氮基三乙酸鈉鹽(INCI名:Trisodiumnitriloa-cetate)本身不用作化妝品原料，但作為其他化妝品原料的添加劑，可能會存在于成品中。其最近被列為CMR2類致癌物質，濃度限值5%。由于沒有其在成品中實際濃度的數據，SCCS以5%為安全評估基礎，證明若化妝品中最高含有5%次氮基三乙酸鈉鹽時不安全［21］。盡管次氮基三乙酸鈉鹽未作為我國已使用化妝品名單中物質，但仍有被帶入的風險。并且目前牙膏原料使用相關規定，非負面清單內物質均可使用，因此企業在研發、生產牙膏過程中應密切關注其可能對消費者產生的健康風險。

3討論和建議

3．1修訂牙膏原料規范

《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》于2008年，至今已有近10年。關于原料的毒性、刺激性、變態反應、致畸、代謝等毒理學研究取得了不少進展，因此建議結合現有原料安全風險評估數據、全球主要國家和地區牙膏相關法規等對牙膏原料規范進行修訂。修訂過程中，建議對原料名稱進行規范化，盡量使用國際化妝品原料命名(INCI名)及其中文標準名。

3．2牙膏安全風險評估

目前，國內化妝品、牙膏對原料的要求，很大部分直接引用了歐盟化妝品法規的要求。由于各國國情的差異性，希望CFDA組建或引入類似于歐盟SCCS和美國CIR的我國專業安全評估組織，對牙膏原料進行評估。評估時應結合我國國情，充分考慮人群差異、區域使用原料特色等方面。此外，《牙膏用原料規范(GB22115－2008)》對牙膏限用組分、許用防腐劑的要求基本與化妝品原料規范對淋洗類產品的要求一致。牙膏為口腔使用產品，直接接觸口腔黏膜，且存在吞咽可能，因此對消費者健康的風險并不等同于膚用淋洗類產品。因此建議對牙膏原料的安全評估應有所區別，具體評估。

參考文獻

［1］中華人民共和國衛生部．化妝品衛生規范(2007版)［A］．2007．

［2］GB22115－2008，牙膏用原料規范［S］．

［3］國家食品藥品監督管理總局．化妝品安全技術規范(2015版)［A］．2015.

［15］任國杰，孫稚菁，王靈芝等．彩妝中著色劑的使用情況研究［J］．香料香精化妝品，2017，(1):42－45．

作者：溫馨；張志偉；秦皖民 單位：云南白藥集團股份有限公司