鹽酸右哌甲酯及光學異構體的合成范文

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《有機化學雜志》2016年第三期

摘要

為進行抗小兒多動癥原料藥鹽酸右哌甲酯的質量研究，本文合成了鹽酸右哌甲酯及3個有關光學異構體。合成工作從2-氯吡啶2和苯乙腈3出發，經兩步反應生成中間體5。5經加壓氫化反應生成化合物6，化合物6經叔丁醇鉀構型調整得化合物7a順式消旋體，7a經D-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成鹽，得化合物1a(鹽酸右哌甲酯)；7a經L-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成鹽，得化合物1b；化合物6經乙酸乙酯打漿重結晶得化合物7b反式消旋體，7b經D-酒石酸拆分，甲酯化成鹽，得化合物1c；7b經L-酒石酸拆分，甲酯化成鹽，得化合物1d。本文合成的4個光學異構體經MS、NMR確證結構，HPLC確證化學和光學純度，旋光儀確定旋光，鹽酸右哌甲酯1a與化合物1d經X-射線單晶衍射確定絕對構型，可作為鹽酸右哌甲酯質量控制過程中的光學雜質對照品。

關鍵詞

鹽酸右哌甲酯；有關光學異構體；合成

鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊用于治療6歲及以上患者的注意缺陷多動障礙（ADHD）[1-3]，于2005年5月26日由Novartis公司[4,5]通過FDA申請上市，商品名為FocalinXR。本品2015年美國銷售額約6億美元，且銷量呈逐年上升趨勢，市場前景非常好。2010年7月6日，Shireplc公司宣布FDA批準Daytrana(哌甲酯透皮貼劑)上市，用于治療13~17歲青少年的注意力缺陷/多動障礙(ADHD)[6]，這是第一個治療ADHD的非口服藥，這種藥不僅是治療ADHD的唯一貼劑而且還為向那些被確診患上ADHD的人提供了一種方便的給藥選擇[7,8]。到目前為止，除了鹽酸右哌甲酯本身，其另外3個光學異構體，尤其是一對差向異構體還沒有文獻就其不對稱合成工作開展過完整研究，通過相對方便的手段系統化的將其全部得到以對比其合成過程及化合物性質的差異。因此，為了對上述兩種藥品的原料藥鹽酸右哌甲酯合成工藝的質量控制過程進行研究同時對這一類化合物的性質有一個系統的了解，制備其相關光學異構體就產生了重要意義。

鹽酸右哌甲酯作為一個臨床上被證明十分有效的藥用分子，其合成制備過程一直受到廣大化學及藥學工作者的關注，先后有不同的合成路線與方法被報道出來[9]。其中，諾華公司最先開發出了以不對稱羥醛縮合反應為關鍵步驟的合成路線[10]，并在其后進行了改進[11]。之后又陸續有科學家先后報道了由苯甲酰甲酸甲酯為起始原料[12,13]，或以哌啶甲酸甲酯為起始原料[14]的合成路線。Matsumura等人開發的不對稱合成路[15,16]線以Evans酰胺的偶聯反應為關鍵步驟，之后Fox等人在這條路線的基礎上，使用甲基芐胺為手性助劑[17]，對該路線進行了改進。為了以適用于工業化大規模生產的方法最終得到目標光學異構體，我們最終選擇一條比較簡潔的合成路線[18-22]，合成了鹽酸右哌甲酯及其3個光學異構體，分別為(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽1a，(S,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽1b，(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽1c和(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽1d，其結構見圖1.

1結果與討論

如圖2所示，該路線從可大規模獲得的商品原材料2-氯吡啶2和苯乙腈3出發，以甲苯為溶劑經氨基鈉作用生成2-吡啶-2-基苯乙腈4，該化合物在濃硫酸作用下氰基被水解生成2-吡啶-2-基苯乙酰胺5。化合物5以乙酸為溶劑，經鈀碳催化劑在70℃條件下加壓氫化，可得2-哌啶-2-基苯乙酰胺6。使用乙酸為溶劑有兩個目的，一是乙酸沸點相對較高，可適應于氫化反應所需要的較高反應溫度，二是該反應無論是反應物5還是產物6由于吡啶或哌啶基團的存在都呈明顯的堿性，使用酸性溶劑有助于增強底物在溶劑中的溶解性，以利于提高氫化反應的效率。氫化完成后的產物6是順式和反式異構體的混合物，多次實驗發現，化合物6中順式和反式異構體的比例與氫化反應時采用的氫氣壓力有一定關系（反應條件篩選見表1）。由于吡啶環存在一定的芳香性，該反應必須有在一定壓力下，用10%鈀含量的鈀碳催化劑催化才能進行，壓力小于0.3mPa反應不能發生，在1.0mPa–5.0mPa范圍內壓力越大反式產物所占比例相對越高，順式產物所占比例相對越低，但總的趨勢仍是反式多于順式。化合物6若采用叔丁醇鉀作用于酰胺α位（同時也是苯甲位）的活潑氫經進行構型調整，由于順式異構體相對于反式更加穩定，經構型調整后全部得到順式異構體7a。如將化合物6在氫化完成但尚未固化的條件下直接在乙酸乙酯內打漿處理，則可完成類似于重結晶的純化過程以去除相對少量的順式異構體，得到純凈的反式異構體7b.鹽酸右哌甲酯1a和化合物1b的合成路線如圖3所示，化合物7a經D-二苯甲酰酒石酸[19]手性拆分得中間體8a，8a經甲酯化和鹽酸成鹽得鹽酸右哌甲酯1a，兩步收率23.5%；化合物7a經L-二苯甲酰酒石酸手性拆分得中間體8b，8b經甲酯化和鹽酸成鹽得化合物1b，兩步收率21.6%。

化合物1c和化合物1d的合成路線如圖4所示，化合物7b經D-酒石酸手性拆分得中間體8c，8c經甲酯化和鹽酸成鹽得化合物1c，兩步收率20.8%；化合物7b經L-酒石酸手性拆分得中間體8d，8d經甲酯化和鹽酸成鹽得化合物1d，兩步收率19.1%。鹽酸右哌甲酯1a與化合物1d經X-射線單晶衍射確定絕對構型，其分子立體結構投影圖如圖5[24a]和圖6[24b]所示。

2結論

本文按照鹽酸右哌甲酯的合成工藝路線經過改變合成工藝和拆分試劑合成了鹽酸右哌甲酯1a和其3個光學異構體1b，1c和1d，通過相對簡潔的合成路線以系統化的方式得到合格的4個光學異構體樣品。合成的鹽酸右哌甲酯和其它三個光學異構體經MS和NMR確證結構，HPLC確證化學和光學純度，旋光儀確定旋光值，鹽酸右哌甲酯1a和化合物1d經X-射線單晶衍射確定了絕對構型。上述光學異構體的合成方法為鹽酸右哌甲酯生產過程中所需大量雜質對照品的制備奠定了基礎，亦對鹽酸右哌甲酯的質量控制具有較大的意義。

3實驗部分

3.1儀器與試劑核磁共振譜采用UnityINOVA400型核磁共振儀測定(d6-DMSO為溶劑，TMS為內標)；質譜采用Agilent1946BESI-MS型質譜儀測定；旋轉蒸發儀為Bucher型；旋光儀為MCP500型；單晶X射線衍射儀為BrukerSMARTAPEX-Ⅱ型。實驗所用試劑均為市售分析純，無水試劑與溶劑使用前均按要求進行預處理。

3.2實驗方法

3.2.12-吡啶-2-基苯乙酰胺（5）的合成在5L的四口瓶中加入甲苯1.5L，室溫攪拌下通入氮氣吹洗0.5h，然后加入氨基鈉（293.0g,7.51mol），冰浴使體系溫度降為10℃，攪拌下緩慢滴加苯乙腈（570.0g,4.87mol），滴加完后滴加2-氯吡啶（500.0g,4.42mol），保持體系溫度低于30℃，滴加完后撤離冰浴，常溫攪拌反應4h。反應結束后緩慢加水（200mL）淬滅過量的氨基鈉，并用水(200mL)洗滌有機相3次，分水后將有機相中的甲苯蒸出約80%，然后加入石油醚(200mL)，攪拌均勻后用冰浴冷卻(1h)，產物從母液中析出，過濾并烘干得化合物4，為淺黃色固體668.1g，收率78%。在3L的四口瓶中加入濃硫酸（400mL），冰浴冷至10℃，攪拌下分批加入上一步產物（300g,1.55mol），保持反應溫度低于20℃，加入完畢后升溫至室溫反應，16h后冰浴冷至10℃滴加水（1.5L），滴加完后使用30%NaOH水溶液調pH為13-14，抽濾并干燥，得淡黃色固體278.5g，收率85%。

3.2.1順式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺（7a）的合成在容積為2L高壓氫化反應釜內加入化合物5（100.0g,471.7mmol）,10%鈀碳催化劑（10g）,乙酸(1L)，用氫氣鋼瓶加壓至3.0mPa,加熱至70℃開始反應。4小時后冷卻降溫釋放壓力，將鈀碳催化劑過濾，溶劑乙酸旋干，加入水（1L），將溶液降溫至10℃，然后在快速攪拌下緩慢滴加30%氫氧化鈉水溶液，滴加至有大量固體析出，溶液pH值為13-14為止。過濾收集固體，并將固體烘干，此時得到中間體6（89.3g）。在5L四口燒瓶中加入中間體6和甲苯（2.7L），攪拌均勻后加入叔丁醇鉀（89g,794.6mmol）加熱至70℃反應，16小時后將反應降至室溫，緩慢滴加水（500mL）以淬滅剩余的叔丁醇鉀,然后緩慢滴加6N鹽酸（500mL）,滴加完畢后快速攪拌，使有機相與水相充分接觸，靜置分層，分液取水相。然后在分離得到的水相中緩慢滴加30%氫氧化鈉水溶液，直至溶液的pH值到13-14為止，此時有大量固體析出，過濾收集固體并烘干，得淺黃色固體70.1g,兩步收率68.2%。

3.2.2反式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺（7b）的合成在容積為2L高壓氫化反應釜內加入化合物5（100.0g,471.7mmol）,10%鈀碳催化劑（10g）,乙酸(1L)，用氫氣鋼瓶加壓至3.0mPa,加熱至70℃開始反應。4小時后冷卻降溫釋放壓力，將鈀碳催化劑過濾，溶劑乙酸旋干，此時得到的是淺黃色粘油。在此粘油中加入乙酸乙酯（1L），攪拌下逐漸有固體析出，將固體收集過濾，然后溶解于水中（800mL）,緩慢滴加30%氫氧化鈉水溶液，直至溶液pH至13-14為止，有大量固體析出，過濾并烘干，得到淺黃色固體62.3g,收率60.6%。

3.2.3(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽（鹽酸右哌甲酯1a）的合成[20,23]將中間體7a（30.0g,137.6mmol）和D-二苯甲酰酒石酸（51.7g,137.6mmol）加入2L四口燒瓶中，加入異丙醇（600mL）攪拌均勻后加熱至55℃，固體全部溶解，保持該溫度攪拌反應60分鐘，將溶液緩慢降溫至30℃，有大量固體析出并過濾。將得到的固體用異丙醇（150mL）重結晶一遍，然后緩慢加入6N鹽酸中（300mL），充分攪拌反應2小時，過濾去除析出的固體，保留濾液。將此濾液置于1L四口燒瓶中，緩慢滴加30%氫氧化鈉水溶液，至pH值到13-14為止，有類白色固體析出，過濾烘干得中間體8a（10.6g）。

3.2.4(S,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽（1b）的合成將中間體7a（30.0g,137.6mmol）和L-二苯甲酰酒石酸（51.7g,137.6mmol）加入2L四口燒瓶中，加入異丙醇（600mL）攪拌均勻后加熱至55℃，固體全部溶解，保持該溫度攪拌反應60分鐘，將溶液緩慢降溫至30℃，有大量固體析出并過濾。將得到的固體用異丙醇（150mL）重結晶一遍，然后緩慢加入6N鹽酸中（300mL），充分攪拌反應2小時，過濾去除析出的固體，保留濾液。將此濾液置于1L四口燒瓶中，緩慢滴加30%氫氧化鈉水溶液，至pH值達到14為止，有類白色固體析出，過濾烘干得中間體8b（10.1g）。

3.2.5(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽（1c）的合成將中間體7b（30.0g,137.6mmol）和D-酒石酸（20.6g,137.6mmol）加入2L四口燒瓶中，加入異丙醇（600mL）攪拌均勻后加熱至55℃，固體全部溶解，保持該溫度攪拌反應60分鐘，將溶液緩慢降溫至30℃，有大量固體析出并過濾。將此固體溶解于水中(500mL)，緩慢滴加50%氫氧化鈉水溶液，至pH值到13-14為止，有類白色固體析出，過濾烘干得中間體8c（9.9g）。 

3.2.6(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯鹽酸鹽（1d）的合成將中間體7b（30.0g,137.6mmol）和L-酒石酸（20.6g,137.6mmol）加入2L四口燒瓶中，加入異丙醇（600mL）攪拌均勻后加熱至55℃，固體全部溶解，保持該溫度攪拌反應60分鐘，將溶液緩慢降溫至30℃，有大量固體析出并過濾。將此固體溶解于水中(500mL),緩慢滴加50%氫氧化鈉水溶液，至pH值到13-14為止，有類白色固體析出，過濾烘干得中間體8d（9.0g）。

作者：張飛龍 李伯男 孫媛媛 李建其 單位：中國醫藥工業研究總院 上海醫藥工業研究院化學制藥新技術中心 上海藥物合成工藝過程工程技術研究中心