多種材料共修飾納米載體的研究范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了多種材料共修飾納米載體的研究參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

摘要：探討兩種或多種材料共修飾納米載體的構(gòu)建方法及其對(duì)體內(nèi)體外靶向性的影響，并從其制劑學(xué)特性、修飾材料的選擇及配合等方面進(jìn)行分析。通過(guò)查閱近幾年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)兩種配體結(jié)合類共修飾、配體結(jié)合類與細(xì)胞穿膜肽類共修飾、多糖類與配體結(jié)合類共修飾等不同類型的共修飾納米載體進(jìn)行了綜合分析。兩種或多種材料共修飾的方法具有顯著提高納米載體的穩(wěn)定性、提高藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透性和對(duì)靶點(diǎn)的精準(zhǔn)性等優(yōu)勢(shì)。與單一材料修飾的納米載體進(jìn)行比較，共修飾納米載體的優(yōu)勢(shì)更為明顯。本文可為制備不同用途、類型納米載體時(shí)合理選擇修飾材料提供參考。

關(guān)鍵詞：共修飾；納米載體；主動(dòng)靶向性；綜述

納米載體(nanocarriers)的粒徑為1～1000nm，包括固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體(LP)、膠束、納米乳、樹(shù)狀大分子等，其中脂質(zhì)體具有提高藥物生物利用度、降低藥物毒性、延緩藥物釋放并能被動(dòng)靶向釋藥的特點(diǎn)。但是，一般脂質(zhì)體往往達(dá)不到器官或者細(xì)胞水平的精準(zhǔn)靶向，同時(shí)穩(wěn)定性差的缺陷也阻礙其作為靶向制劑載體的發(fā)展與應(yīng)用。為了改善納米載體的靶向性及穩(wěn)定性，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷嘗試對(duì)其表面進(jìn)行功能化修飾，以更好地達(dá)到主動(dòng)靶向的目的[1—2]。常用的靶向材料包括多糖及其衍生物類、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、配體結(jié)合類、多肽類[3]。然而這種單一材料修飾的納米載體易受到材料本身局限性及人體病理生理?xiàng)l件的影響，從而導(dǎo)致靶向治療的效果不佳。針對(duì)以上問(wèn)題，本文系統(tǒng)綜述了多種材料共修飾的納米載體，重點(diǎn)闡述了不同功能的修飾材料對(duì)脂質(zhì)體的影響。

1兩種配體結(jié)合類的共修飾

通常情況下，在腫瘤細(xì)胞表面往往存在多個(gè)與配體結(jié)合的位點(diǎn)。因此，采用2種特異性配體共同修飾的納米載體具有如下的優(yōu)勢(shì)：①提高納米藥物與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合幾率；②解決單一配體飽和的問(wèn)題；③克服不同類型腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合問(wèn)題。

1.1葉酸與轉(zhuǎn)鐵蛋白共修飾

葉酸(folate，F(xiàn))與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)在許多腫瘤細(xì)胞膜表面均具有特異性的結(jié)合位點(diǎn)[4—6]。腫瘤細(xì)胞增殖速度快，導(dǎo)致對(duì)鐵元素的需求量增大，因而腫瘤細(xì)胞中葉酸受體的表達(dá)量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。基于上述特點(diǎn)，葉酸修飾和轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的脂質(zhì)體均較未修飾脂質(zhì)體表現(xiàn)出更好的抑瘤效果[7—8]。利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與葉酸受體在腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)、在正常細(xì)胞中低表達(dá)的特點(diǎn)，Sriraman等根據(jù)導(dǎo)向分子的不同，分別制備了4種脂質(zhì)體：PEG修飾的脂質(zhì)體(PL)、轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的脂質(zhì)體(TfL)、葉酸修飾的脂質(zhì)體(FL)、雙重修飾的脂質(zhì)體[(F+Tf)-L][9]。4種脂質(zhì)體粒徑均小于165nm，包封率達(dá)98％以上。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，(F+Tf)-L組的IC50值為25.8µmol/L，明顯低于前3組脂質(zhì)體(分別為65.4、56.4和35.4µmol/L)，表明該組藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力最強(qiáng)。在體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果中，(F+Tf)-L組也表現(xiàn)出高的腫瘤抑制率(79％)，而其他3組的腫瘤抑制率較低(分別為42％、50％和75％)。呂清等以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)作主要磷脂成分，亦成功制備了高包封率和穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)鐵蛋白與葉酸雙配體修飾的多柔比星(DOX)脂質(zhì)體[10]。bEnd3細(xì)胞對(duì)其的攝取效率遠(yuǎn)大于普通脂質(zhì)體，并且攝取過(guò)程受葉酸和轉(zhuǎn)鐵蛋白的影響；同時(shí)在血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)模型中的藥物透過(guò)率也顯著高于其他脂質(zhì)體組。

1.2RGD肽與轉(zhuǎn)鐵蛋白共修飾

RGD(Arg-Gly-p)肽是一類含有精氨酸-甘氨酸-門(mén)冬氨酸的三肽序列，能特異性識(shí)別整合素受體αvβ3。Qin等利用整合素受體αvβ3在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)和轉(zhuǎn)鐵蛋白能通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體高效穿過(guò)BBB的性質(zhì)，成功構(gòu)建了RGD/Tf-LP，并對(duì)其靶向性進(jìn)行初步研究[11]。所制備的雙配體脂質(zhì)體粒徑為(128±13.0)nm，z電位為(-2.67±1.85)mV。體外細(xì)胞攝取試驗(yàn)表明，bEnd3細(xì)胞對(duì)RGD/Tf-LP的攝取率是RGD-LP和LP的3.2倍(該細(xì)胞對(duì)RGD-LP和LP的攝取率幾乎一致)。腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞(C6)對(duì)RGD-LP、Tf-LP、RGD/Tf-LP的攝取率亦明顯高于LP(分別是2.7、2.4和8.6倍)。體外腫瘤球模型模擬試驗(yàn)顯示，共修飾脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤球的能力最強(qiáng)。在荷瘤裸鼠腦組織的近紅外熒光成像試驗(yàn)中，可以直觀地觀察到共修飾脂質(zhì)體組的腦部腫瘤組織蓄積最多。邵云等也做了類似研究，推測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白和RGD共修飾脂質(zhì)體具有一定的腦膠質(zhì)瘤靶向性，可作為一種潛在的腦膠質(zhì)瘤給藥載體[12]。綜上所述，構(gòu)建2種特異性配體修飾的脂質(zhì)體，可利用多種特異性配體同時(shí)識(shí)別定位靶細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶向受體的協(xié)同作用。同時(shí)，減少對(duì)非靶細(xì)胞的識(shí)別，降低對(duì)非靶向細(xì)胞的毒性作用。

2配體結(jié)合類與細(xì)胞穿膜肽類(CPP)共修飾

2.1葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白與CPP類共修飾

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤細(xì)胞表面具有飽和性，葉酸在生理?xiàng)l件下透膜性能極低[13]，這也就大大限制了納米藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。理想的腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)不僅需要在全身給藥后將藥物濃集在腫瘤組織，還需要將藥物有效地傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而將治療作用最大化并減輕抗腫瘤藥的不良反應(yīng)。TAT肽(transcriptionalactivatorprotein)是一種常用的細(xì)胞穿膜肽，可以通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合的方法實(shí)現(xiàn)大分子物質(zhì)的胞內(nèi)遞送并保留其活性[14]，但不能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用。將TAT和特異性配體Tf共同修飾在脂質(zhì)體表面，可以互補(bǔ)各自的劣勢(shì)。文獻(xiàn)對(duì)比研究了Tf/TAT-LP、TAT-LP和Tf-LP對(duì)縮小腫瘤球體積作用的影響[15—19]。結(jié)果顯示，共修飾脂質(zhì)體對(duì)腫瘤球的生長(zhǎng)抑制作用顯著強(qiáng)于單獨(dú)修飾脂質(zhì)體和普通脂質(zhì)體。類似地，通過(guò)試驗(yàn)對(duì)比證實(shí)了F-TAT-LP較普通脂質(zhì)體而言，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用和被細(xì)胞攝取的能力亦明顯增強(qiáng)[20—22]。

2.2RGD肽與CPP類共修飾

整合素受體αvβ3除在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞上高表達(dá)外，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、骨肉瘤等多種實(shí)體瘤細(xì)胞表面亦有高水平的表達(dá)[23]。文獻(xiàn)報(bào)道的RGD肽與TAT肽共修飾脂質(zhì)體的粒徑均小于150nm，對(duì)紫杉醇的包封率大于80％[24—25]。細(xì)胞攝取試驗(yàn)顯示，共修飾脂質(zhì)體的攝取效率明顯高于RGD肽或TAT肽單獨(dú)修飾的脂質(zhì)體。藺偉等采用薄膜分散法制備RGD肽和TAT肽共修飾的載microRNA-34a脂質(zhì)體(RGD/TAT-miLPs-34a)，荷瘤裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示RGD/TAT-miLPs-34a組的腫瘤生長(zhǎng)抑制率為73.7％，遠(yuǎn)高于TAT-miLPs-34a組的42.6％和RGD-miLPs-34a組的39.6％[26]。經(jīng)RGD肽和TAT肽共修飾能增強(qiáng)脂質(zhì)體的入胞能力，增強(qiáng)載藥脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制力。

3PEG與CPP、配體結(jié)合類共修飾

3.1PEG與CPP類共修飾

PEG可顯著延長(zhǎng)藥物載體在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，通過(guò)增強(qiáng)滲透和滯留(enhancedpermeabilityandretention，EPR)效應(yīng)將藥物蓄積在腫瘤部位，PEG修飾的脂質(zhì)體被廣泛用于納米系統(tǒng)的構(gòu)建[27—28]。藥物的聚乙二醇化(PEGylation)是將活化的PEG通過(guò)化學(xué)方法偶聯(lián)到藥物的過(guò)程，即PEG修飾。疏水性的小分子抗腫瘤藥經(jīng)PEG修飾后，可增加其水溶性[29]，但PEG修飾也減弱了藥物穿透細(xì)胞膜的能力，而與細(xì)胞穿膜肽的結(jié)合正好可以彌補(bǔ)此項(xiàng)不足[30]。當(dāng)還原敏感型可斷裂PEG-TAT共修飾脂質(zhì)體在腫瘤組織中高度蓄積后，外源性給予還原劑半胱氨酸(Cys)可使PEG從脂質(zhì)體表面斷裂脫離，顯著提高了藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率[31—32]。腫瘤細(xì)胞外的pH值(6.5～6.8)普遍低于正常組織和血液(pH7.2～7.4)，這是由于腫瘤細(xì)胞的增殖分化能力強(qiáng)，腫瘤部位供氧不足，使得葡萄糖在缺氧條件下轉(zhuǎn)化為乳酸造成的[33]。因此可以利用腫瘤組織這一特殊微環(huán)境構(gòu)建pH敏感型PEG與細(xì)胞穿膜肽共同修飾的靶向藥物傳遞系統(tǒng)。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)預(yù)孵育時(shí)間為2h時(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)pH6.5和pH6.0預(yù)孵育條件下的共修飾脂質(zhì)體攝取率是pH7.4預(yù)孵育條件下的3.8倍以上[34—35]。

3.2PEG與配體結(jié)合類共修飾

在聚合物類修飾材料中，PEG是最為常用的修飾材料。PEG有2個(gè)末端羥基可通過(guò)化學(xué)鍵與藥物分子間形成不穩(wěn)定的化合物，如pH敏感型PEG、酶敏感型PEG、氧化-還原敏感型PEG等[29]。將上述配體連在PEG長(zhǎng)鏈上，可起到靶向性與長(zhǎng)循環(huán)的加和作用。岳楓等制備了氧化-還原敏感的可斷裂PEG與RGD肽共修飾脂質(zhì)體(C/RGD-LP)，粒徑為(104.8±5.5)nm，z電位為(-4.45±1.75)mV，在血清中有良好的穩(wěn)定性[36]。加入還原劑Cys后PEG斷裂，該組細(xì)胞的熒光強(qiáng)度顯著強(qiáng)于未加入Cys組和無(wú)RGD肽修飾的普通脂質(zhì)體組(P<0.01)。結(jié)果顯示，脂質(zhì)體表面大量PEG的存在能夠有效屏蔽RGD肽，保持脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。謝黎崖等利用離子交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)相結(jié)合的方法制備殼聚糖納米粒(NPs)，并對(duì)NPs分別進(jìn)行了葉酸和PEG修飾[37]。修飾后的NPs(F-NPs、PEG-NPs及F+PEG-NPs)粒徑不受功能基團(tuán)修飾的影響，激光共聚焦試驗(yàn)證明F+PEG-NPs能顯著提高細(xì)胞對(duì)粒子的攝取。F+PEG-NPs有望成為一種新型的藥物載體，用于抗腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。黃微等將肝靶向分子甘草次酸偶聯(lián)至PEG-聚乳酸-羥乙基酸共聚物(PLGA)上，采用溶劑揮發(fā)法制備肝靶向納米粒。結(jié)果表示，該納米粒無(wú)明顯細(xì)胞毒性，且甘草次酸的引入能顯著增加肝癌細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取幾率[38]。

4多糖類與配體結(jié)合類共修飾

在肝主動(dòng)靶向系統(tǒng)中，去唾液酸糖蛋白受體(GPR)目前研究較多，它能特異性識(shí)別末端帶有半乳糖殘基或N-乙酰半乳糖胺基的糖鏈，其中每個(gè)肝細(xì)胞上的GPR結(jié)合位點(diǎn)超過(guò)5×105個(gè)[39]。由GPR介導(dǎo)的單靶制劑研究工作已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展[7,40—41]。在病理?xiàng)l件下，GPR的密度和活性都會(huì)降低，從而導(dǎo)致與肝癌細(xì)胞的結(jié)合量降幅達(dá)95％以上[42]，因此單純由GPR修飾的載體材料常出現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)率低、被受體特異性識(shí)別能力差的問(wèn)題。陳厚翔成功合成了雙配體修飾的殼聚糖(CTS)材料——乳糖酸化甘草次酸殼聚糖(GCGA)[43]，并通過(guò)體外細(xì)胞攝取試驗(yàn)研究了BEL-7402人肝癌細(xì)胞對(duì)異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的GCGA、甘草次酸殼聚糖(GA-CTS)和CTS納米粒的攝取情況。結(jié)果顯示，細(xì)胞對(duì)雙配體的GCGA納米粒的攝取量高于單配體的GA-CTS納米粒，并明顯高于無(wú)配體修飾的CTS納米粒。當(dāng)一種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用因病理生理?xiàng)l件的影響受阻時(shí)，還可以發(fā)揮另一種受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向作用，從而提高肝癌靶向的可靠性。人未甲基化寡聚脫氧核苷酸(oligodeoxy-nucleotide，CpG-ODN)具有激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用，能直接誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的活化和成熟，單獨(dú)應(yīng)用CpG-ODN具有抗腫瘤作用[44]。賴春慧將軟脂酸與甘露糖胺通過(guò)脫水縮合反應(yīng)生成甘露糖酯，進(jìn)而與脂質(zhì)體反應(yīng)制備甘露糖酯修飾的脂質(zhì)體(mannose-conjugatedliposomes，M-Lipo)；采用后插法將CpG-ODN連接至M-Lipo，得到M/CpG-ODN-Lipo，進(jìn)一步包裹肝癌H22細(xì)胞裂解物得到脂質(zhì)體M/CpG-ODN-H22-Lipo[45]。該脂質(zhì)體粒徑為130nm，呈球形，包封率為52.9％，可有效抑制肝癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

5其他共同修飾類

5.1以PLGA為納米載體的共修飾

PLGA是聚乳酸、羥基乙酸按不同配比制成的高分子聚合材料，具有良好的生物相容性和緩釋特性，在體內(nèi)的降解產(chǎn)物多以二氧化碳和水的形式排出，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)刺激性，已被廣泛用于抗腫瘤藥物載體的研究中[46]。王琳等系統(tǒng)綜述了PLGA作為紫杉醇藥物緩釋載體的研究進(jìn)展，通過(guò)與傳統(tǒng)化療制劑的對(duì)比表明，PLGA利用靜脈注射、間質(zhì)給藥等方式能發(fā)揮更好的抗腫瘤效果[47]。此外，PLGA還能提高肽類和蛋白質(zhì)類藥物的口服生物利用度。Zhu等采用細(xì)胞穿膜肽類(R8、TAT和Pen)和分泌肽(secretionpeptide，Sec)分別修飾PLGA胰島素納米粒[48]。與普通納米粒相比，細(xì)胞穿膜肽類修飾的PLGA納米粒(Pen-NPs)和二者共同修飾的PLGA納米粒(Sec-Pen-NPs)顯著提高了胰島素在回腸的吸收率(1.86和3.18倍)。CPP-PLGA納米粒還能幫助胰島素跨越BBB，這是一種潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療載體[49]。李宗祥等采用乳化法制備了Tf和RGD肽共修飾PLGA納米粒(Tf/RGD-NPs)，其粒徑為(113.4±12.5)nm，z電位為(4.53±2.15)mV[50]。體外細(xì)胞攝取試驗(yàn)表明，黑素瘤B16細(xì)胞對(duì)Tf/RGD-NPs的攝取效率分別為對(duì)Tf-NPs和RGD-NPs的2.7和2.9倍，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果顯示，該納米粒具有良好的黑素瘤癌靶向性。

5.2以聚酰胺-胺(PAMAM)為納米載體的共修飾

PAMAM樹(shù)狀大分子是一類新型的三維結(jié)構(gòu)高分子材料，具有粒徑大小可控、單分散性、無(wú)免疫原性、生物可降解性等特點(diǎn)，其作為藥物載體具有粒徑小、高通透和滯留效應(yīng)強(qiáng)、穩(wěn)定性好、載藥量高等優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)靶向分子修飾能主動(dòng)靶向于特定的組織、細(xì)胞或某些特定的靶點(diǎn)，達(dá)到增效減毒的效果[51]。李晶晶等基于PAMAM樹(shù)狀大分子，通過(guò)化學(xué)合成制得葉酸、冰片(borneol，BO)共修飾新型納米載體(F-BO-PAMAM)，并包載抗腫瘤藥DOX以達(dá)到增加藥物對(duì)BBB的透過(guò)性和提高對(duì)腦膠質(zhì)瘤靶向性的目的[52]。在體外釋放試驗(yàn)中，分別考察了F-BO-PAMAM/DOX在模擬生理環(huán)境(PBS，pH7.4)和腫瘤環(huán)境(PBS，pH5.5)中的釋藥行為。相較于原料藥，F(xiàn)-BO-PAMAM/DOX釋藥緩慢，在腫瘤環(huán)境下50h內(nèi)累積釋放率達(dá)62.1％。體外跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)180min后，DOX、PAMAM/DOX、BO-PAMAM/DOX和F-BO-PAMAM/DOX的轉(zhuǎn)運(yùn)率分別為4.71％、4.82％、14.17％和13.35％。F-BO-PAMAM/DOX發(fā)揮了對(duì)腦膠質(zhì)瘤的逐級(jí)靶向作用。胡文以第4代PAMAM為聚合物骨架材料，通過(guò)二硫鍵將PEG連接在PAMAM的表面，合成了不同PEG化程度的PAMAM-SS-PEG聚合物(PSSP)，然后以DOX為模型藥物制備了PAMAM-SS-PEG/DOX(PS/DOX)復(fù)合物[53]。載藥前后其粒徑和z電位均未發(fā)生明顯變化。體內(nèi)釋放結(jié)果表明，PSSP/DOX復(fù)合物具有明顯的還原和pH敏感性，并且DOX的釋放程度隨著PEG化程度的增加而增加。作者成功構(gòu)建了集長(zhǎng)循環(huán)、主動(dòng)靶向、還原和pH敏感釋藥等功能于一體的聚合物釋藥系統(tǒng)。

6小結(jié)與展望

在修飾納米載體中，對(duì)提高靶向性起至關(guān)重要作用的就是修飾材料的選擇。目前，對(duì)于選擇修飾材料時(shí)仍有以下問(wèn)題需要考慮：①2種修飾材料之間及修飾材料與載體之間的偶聯(lián)方法、空間位阻等；②修飾納米載體的處方組成、藥物的選擇及對(duì)粒徑的影響；③修飾納米載體的載藥量和包封率；④修飾納米載體的體內(nèi)和體外靶向性的確定；⑤修飾納米載體的細(xì)胞毒性。與單一材料修飾的納米載體和普通納米載體相比，多種材料修飾的納米載體制備過(guò)程更為復(fù)雜。多種材料結(jié)合共修飾的納米載體已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從修飾材料的合成、體內(nèi)體外靶向性的檢測(cè)到藥物在體內(nèi)釋放時(shí)間的測(cè)定等方面都取得了較大的進(jìn)步。多種材料修飾的納米載體可以利用多種靶向功能，增強(qiáng)藥物的入胞和跨越屏障的能力、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、使藥物更多地濃集于靶區(qū)，增強(qiáng)靶向性。隨著對(duì)修飾材料研究的不斷深入，納米載體的臨床應(yīng)用性也將會(huì)更加廣泛。

參考文獻(xiàn)：

[2]張小洪,王建華.修飾性脂質(zhì)體材料及其藥學(xué)應(yīng)用研究[J].化工新型材料,2013,41(5):153—155.

[3]孔維軍,郭偉英.新型強(qiáng)化材料修飾脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2007,16(19):1565—1568.

[6]張莉,徐維平,蘇育德,等.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤主動(dòng)靶向治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè),2012,21(5):1—3.

[7]計(jì)竹娃,欽富華,夏曉靜,等.葉酸修飾多西紫杉醇納米脂質(zhì)體對(duì)肝癌Bel-7402細(xì)胞的體內(nèi)外靶向性研究[J].中國(guó)藥房,2016,27(10):1325—1328.

[8]魏志方,畢麗麗,鮑春媛.轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾共載紫杉醇和人參皂苷Rg3脂質(zhì)體制備及其靶向性研究[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(16):1227—1231.

[10]呂清,韓旻,李黎明,等.雙配體修飾的阿霉素脂質(zhì)體靶向于腦膠質(zhì)瘤的體外研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(11):963—970.

[12]邵云,俞向榮,吳一平,等.轉(zhuǎn)鐵蛋白與RGD共修飾脂質(zhì)體用于腦膠質(zhì)瘤靶向性研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(6):592—595.

[13]郭林峰,蔣宗林,李東紅.葉酸受體介導(dǎo)靶向藥物載體的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(5):1128—1131.

[14]范博,金明姬,黃偉,等.細(xì)胞穿膜肽在藥物遞送系統(tǒng)中的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,51(2):264—271.

[18]宿懷予,周勁.轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)胞穿膜肽共修飾脂質(zhì)體的制備及其抗腫瘤效果[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(12):3363—3365.

[19]李素華.轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)胞穿膜肽共修飾脂質(zhì)體抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的作用研究[J].眼科新進(jìn)展,2015,35(5):435—438.

[21]金亞香,沈玉杰,趙毅,等.葉酸與八聚精氨酸雙修飾脂質(zhì)體的制備及其功效觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(11):38—40.

[24]章衛(wèi)華,葉敏,周榮偉,等.RGD與細(xì)胞穿膜肽共修飾脂質(zhì)體靶向抑制肺癌A549細(xì)胞的研究[J].中國(guó)生化藥物雜志,2014,34(1):46—48.

[25]高博,穆維新.RGD和TAT共修飾紫杉醇脂質(zhì)體的構(gòu)建及其體外抗腫瘤研究[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014,39(8):769—774.

[26]藺偉,李庭,杜金瑞.RGD與細(xì)胞穿膜肽共修飾miRNA脂質(zhì)體的構(gòu)建及抗腫瘤研究[J].中華腫瘤防治雜志,2015,22(3):179—183.

[27]欒淑偉,趙青,程慧芳,等.PEG修飾青蒿素脂質(zhì)納米粒的體外釋放及抗巨噬細(xì)胞攝取特性[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2015,27(1):163—168.

[28]鄭潔,萬(wàn)瑜,樊戈睿,等.PEG修飾的紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒的制備及其性質(zhì)研究[J].華西藥學(xué)雜志,2014,29(3):234—236.

[29]趙瑾,袁泉,蔡偉惠,等.PEG修飾小分子抗腫瘤藥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015,46(9):1027—1033.

[30]張迪,徐緩,胡美娜,等.脂質(zhì)體面臨的聚乙二醇“窘境”及其解決方法[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(3):252—260.

[35]張莉,王蛘,高會(huì)樂(lè),等.穿膜肽R8和pH敏感型可斷裂PEG共修飾脂質(zhì)體的構(gòu)建[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(6):760—766.

[36]岳楓,賈義軍.可斷裂PEG與RGD共修飾脂質(zhì)體的制備及其初步評(píng)價(jià)[J].中國(guó)生化藥物雜志,2014,34(4):56—58.

[37]謝黎崖,胡權(quán),吳永良,等.葉酸和聚乙二醇雙修飾的殼聚糖納米粒的制備及其性能表征[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2013,30(3):284—289.

[38]黃微,王平,王蔚,等.甘草次酸修飾PEG-PLGA納米粒的制備及與肝癌細(xì)胞的親和性[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2011,32(2):416—420.

[40]顏紅,歐陽(yáng)婷,楊瓊梁,等.西瑞香素半乳糖化脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)組織分布的研究[J].中國(guó)中藥雜志,2016,41(18):3457—3462.

[43]陳厚翔.雙配體修飾殼聚糖藥物載體的合成及肝靶向性能研究[D].武漢:武漢理工大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012.

[44]馬斌斌,周佩軍,徐達(dá).CpG寡聚脫氧核苷酸在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)展腫瘤[J].腫瘤,2010,30(4):347—351.

[45]賴春慧.負(fù)載腫瘤抗原的甘露糖與CpG-ODN共修飾脂質(zhì)體靶向DC抗腫瘤研究[D].南寧:廣西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2014.

[46]李方園,姜永莉,成穎.PLGA納米粒抗腫瘤藥物載體的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2013,28(6):656—660.

[47]王琳,李茹恬,劉寶瑞.PLGA-紫杉醇藥物緩釋系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué),2012,20(1):169—171.

[50]李宗祥,孫平.轉(zhuǎn)鐵蛋白與RGD共修飾PLGA納米粒的制備及其對(duì)黑色素瘤的靶向性研究[J].中國(guó)生化藥物雜志,2014,34(4):19—21

[51]陳振林,解麗娟.主動(dòng)靶向PAMAM給藥系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)展[J].高分子通報(bào),2015,(4):12—17.

[52]李晶晶,郭曼曼,韓順平,等.共修飾冰片和葉酸的阿霉素聚酰胺-胺納米給藥系統(tǒng)的制備及體外評(píng)價(jià)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(7):899—905.

[53]胡文.還原/pH雙重響應(yīng)與RGD修飾PAMAM靶向載藥系統(tǒng)及其抗腫瘤作用機(jī)制研究[D].蘇州:蘇州大學(xué)博士學(xué)位論文,2015.

作者：周莉莉；鄒蔓姝；喬勇；夏新華 單位：湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院