胃癌的分子分型及精準(zhǔn)治療范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了胃癌的分子分型及精準(zhǔn)治療參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

[摘要]胃癌具有高度的異質(zhì)性，準(zhǔn)確分類是胃癌診斷、治療和判定預(yù)后的必要條件。傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分型對臨床工作的指導(dǎo)意義十分有限。近年來，隨著分子生物組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的發(fā)展，胃癌基因組特征、基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)等有關(guān)信息被全面了解，從分子水平重新認(rèn)識胃癌。現(xiàn)有的胃癌分子分型可歸類為新加坡基因分型、癌癥和腫瘤基因組譜（CancerGenomeAtlas，TCGA）和亞洲癌癥基因組織（AsianCancerResearchGroup，ACRG）等分型。然而，分子分型指導(dǎo)精準(zhǔn)治療在臨床上的應(yīng)用還很有限，實(shí)現(xiàn)分子分型的臨床應(yīng)用來實(shí)現(xiàn)胃癌的精準(zhǔn)分子治療是未來努力的方向，本文將對胃癌的分子分型與精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]胃癌；分子分型；精準(zhǔn)治療

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第2大病因[1]。事實(shí)上，胃癌也是全世界第5大常見癌癥，每年男性的發(fā)病率為18/10萬，女性的發(fā)病率為9/10萬[2]。準(zhǔn)確分類是胃癌診斷、治療和判定預(yù)后的必要條件。胃癌根據(jù)解剖學(xué)來源可分為Borrmann分類和Siewert分類；根據(jù)組織結(jié)構(gòu)分為WHO分類和Lauren’s分類；根據(jù)疾病程度又分為早期與晚期。近年來，隨著癌癥基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的迅速發(fā)展，研究者已能夠全面地了解胃癌的基因組特征、基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)信息，并開始將其歸類為“分子”亞型，從理論上更好地反映了胃癌的生物學(xué)行為。盡管還處于初級階段，但是新的胃癌分類方法仍然有希望促進(jìn)臨床試驗(yàn)更精準(zhǔn)的設(shè)計，靶向治療劑量更優(yōu)化的分配以及更好的改善患者預(yù)后，進(jìn)而幫助患者和臨床醫(yī)師。

1胃癌的分子分型

1.1基于基因組表達(dá)的分型

新加坡研究人員在2013年對胃癌的分型進(jìn)行首次嘗試[3]。基于基因組表達(dá)，確定了3種主要類型，即增殖型、代謝型和間質(zhì)型。2014年癌癥和腫瘤基因組譜（CancerGenomeAtlas，TCGA）研究組則根據(jù)6種不同的分子生物學(xué)方法將胃癌分為4個亞型[4]：染色體不穩(wěn)定（chromosomalinstability，CIN）型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteunstable，MSI）型、基因穩(wěn)定（genomicallystable，GS）型和EBV陽性（Epstein-Barrviruspositive，EBV＋）型。

1.2基于間充質(zhì)和微衛(wèi)星分型

2015年亞洲癌癥研究組（AsianCancerResearchGroup，ACRG）也提出了一種新的分子分型[5]，將胃癌分為微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（microsatellitestable/epithelial-mesenchymaltransition，MSS/EMT）型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteunstable，MSI）型、微衛(wèi)星穩(wěn)定/腫瘤蛋白53活性（microsatellitestable/tumorprotein53active，MSS/TP53＋）型和微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤蛋白53非活性（microsatellitestable/tumorproteininactive，MSS/TP53－）型。以上分型是目前為止關(guān)于胃癌的分子分型最新的研究進(jìn)展。TCGA是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，該研究通過聯(lián)合來自不同平臺的數(shù)據(jù)，綜合報道了胃癌相關(guān)基因變異性，并且充分顯示了每種分子亞型獨(dú)特的基因組特征，開啟了胃癌分子分型的新時代。這種基于分子數(shù)據(jù)譜的分型，較傳統(tǒng)組織系統(tǒng)分類可提供更準(zhǔn)確的療效和預(yù)測信息。本文將對TCGA的分子分型與精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展作一綜述。

2分子精準(zhǔn)靶向治療

2.1CIN型胃癌及精準(zhǔn)治療

CIN型胃癌約占胃癌的50%[6]，這種類型的胃癌主要發(fā)生在食管-胃賁門交界處。CIN型胃癌的特征在于體細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞遺傳學(xué)水平突變，尤其涉及控制有絲分裂檢查點(diǎn)的基因座，因此在癌癥形成中起著管家基因的作用。CIN型胃癌中由于一些染色體區(qū)域中DNA拷貝數(shù)的改變和結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致整個染色體發(fā)生不可逆的易位、擴(kuò)增或缺失（非整倍體）而使基因喪失異質(zhì)性[7]。此外，該分型胃癌中致癌基因途徑主要表現(xiàn)為受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）/大鼠肉瘤基因（ratsarcoma，RAS）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activateproteinkinase，MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中相關(guān)基因的擴(kuò)增，其中異常擴(kuò)增的基因包括人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、原癌基因c-Met和血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等。

2.1.1HER2基因原癌基因

HER2是酪氨酸激酶活性的表皮細(xì)胞生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）受體家族的成員。已知HER2表達(dá)陽性可以根據(jù)原發(fā)腫瘤位置以及胃癌的組織類型而變化。事實(shí)上，在胃食管交界處的腫瘤中，超過30%的腫瘤出現(xiàn)HER2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增，而胃組織中只有不到20%的腫瘤是HER2基因表達(dá)陽性的。此外，腸型和彌漫型胃癌中HER2基因的陽性表達(dá)率分別為34%和6%[8]，差異較大。HER2基因在細(xì)胞的分化、增殖、運(yùn)動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著關(guān)鍵的作用。化療聯(lián)合曲妥珠單抗（trastuzumab）靶向治療HER2基因陽性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌已成為一個新的治療標(biāo)準(zhǔn)[3,9-10]。2009年，美國臨床腫瘤學(xué)會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）的會議上報道了曲妥珠單抗在HER2基因陽性表達(dá)晚期胃癌患者治療中的療效及安全性。ToGA試驗(yàn)第一次證實(shí)，靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善HER2基因陽性表達(dá)晚期胃癌患者的生存期，這對胃癌分子診斷和靶向治療具有里程碑式的意義[11]。基于ToGA試驗(yàn)的研究結(jié)果，同時對其他抗HER2的藥物也進(jìn)行了評估。拉帕替尼是一類同時抑制EGFR和HER2表達(dá)的酪氨酸激酶抑制劑，一項(xiàng)Ⅲ期LoGic臨床研究[12]評估了奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼或安慰劑一線治療HER2陽性表達(dá)晚期胃癌或胃食管交界癌患者的療效，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組較安慰劑組無明顯總生存期（overallsurvival，OS）獲益[12.2個月vs10.5個月；風(fēng)險比（hazardratio，HR）＝0.91，95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）：0.73～1.12；P＝0.35]，但是進(jìn)一步行亞組分析顯示，亞裔組及年齡＜60歲組患者OS有明顯提高[（16.5個月vs10.9個月，HR＝0.91）和（12.9個月vs9個月，HR＝0.69）]。

2.1.2EGFR基因

EGFR同屬于RTK，在胃癌的發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。已有報道，EGFR在24%～27%的胃癌中高表達(dá)[13]。盡管在結(jié)直腸癌中已廣泛使用抗EGFR的單克隆抗體作為靶向藥物應(yīng)用于臨床治療且療效顯著，但尚未證實(shí)其在胃癌中的功效。BIRKMAN等[14]收集了220例胃癌樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR基因在32.7%的樣本中過表達(dá)，在14.1%的患者中發(fā)生基因組擴(kuò)增；該研究還顯示，EGFR基因擴(kuò)增與腫瘤侵襲相關(guān)。EGFR高表達(dá)者腫瘤復(fù)發(fā)時間短（22個月vs57個月，P＝0.026；HR＝1.73，95%CI：1.06～2.83），患者生存期降低（29個月vs57個月，P＝0.033；HR＝1.67，95%CI：1.04～2.69）。因此，在今后的研究中應(yīng)按照EGFR基因擴(kuò)增再行細(xì)致的分層設(shè)計，進(jìn)而評估抗針對EGFR基因藥物在胃癌患者中的臨床療效。

2.1.3原癌基因

c-Met肝細(xì)胞生長因子受體（hepatocytegrowthfactorreceptor，HGFR）是原癌基因c-Met的編碼蛋白又稱MET，是肝細(xì)胞生長因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）的細(xì)胞表面受體，也屬于RTK家族成員。在8%的CIN型胃癌中可以觀察到MET的表達(dá)[15]，研究提示MET與腫瘤的惡性程度相關(guān)。事實(shí)上，HGF/c-Met信號通路參與了腫瘤的生長、侵襲、抗細(xì)胞凋亡和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[16]。在有MET表達(dá)的胃癌患者中給予針對c-Met基因的單克隆抗體利妥珠單抗治療，結(jié)果并沒有改善患者的總體生存時間（11.0個月vs11.3個月，HR＝0.82，P＝0.24）[17]。2016年的ASCO會議上報道了一種特異性針對MET激酶的抑制劑AMG337[18]。在一項(xiàng)AMG337（口服）的測試中，51例患者接受治療，其中10例為c-Met基因擴(kuò)增型胃癌，觀察發(fā)現(xiàn)有4例為部分緩解（最長持續(xù)時間52周），1例為完全緩解（持續(xù)100周）。在研究結(jié)束時，最大耐受劑量為300mg。雖然取得了一定的療效，但由于不良反應(yīng)較大，在治療早期即被中斷。盡管有這些陰性結(jié)果，但是c-Met基因作為新型療法的潛在分子靶標(biāo)的意義并沒有消失，上述研究提示只要患者和藥物劑量達(dá)到最佳的狀態(tài)時還是可能達(dá)到預(yù)期效果的。

2.1.4VEGF和VEGFR2基因

CIN型胃癌中還可以觀察到VEGF基因的改變，VEGF是癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移所必需的細(xì)胞因子，具有促進(jìn)血管增殖和形成的作用[19]。AVAGAST試驗(yàn)是一項(xiàng)針對貝伐單抗用于胃癌治療的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，試驗(yàn)分為2組，化療聯(lián)合貝伐單抗和化療聯(lián)合安慰劑組，經(jīng)比較貝伐單抗組患者的無進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）時間明顯延長（6.7個月vs5.3個月，P＝0.004），病情得到緩解（緩解率37%vs9%），OS期有所延長（12.1個月vs10.1個月）但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[20]。雷莫蘆單抗是一種人源化單克隆抗體，能與VEGFR2特異性結(jié)合，從而抑制腫瘤新生血管形成。一項(xiàng)國際性、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REGARD試驗(yàn)）中，共設(shè)雷莫蘆單抗單藥組和安慰劑組用于觀察二線治療晚期胃癌的療效；結(jié)果顯示，與安慰劑組相比較，雷莫盧單抗組患者的中位生存期明顯延長（5.2個月vs3.8個月，P＝0.047）[21-22]。可見，抗血管生成策略在胃癌治療中具有一定的療效，但其在一線治療中的作用尚不清楚，有待進(jìn)一步研究探討。

2.2基于MSI型胃癌及分子精準(zhǔn)靶向治療

MSI型在胃癌中約占15%～30%，多數(shù)表現(xiàn)為腸型胃癌，好發(fā)于胃的遠(yuǎn)端，女性多發(fā)，與年齡相關(guān)[4,23-24]。MSI型胃癌主要是由于微衛(wèi)星在DNA復(fù)制時插入或缺失而造成的遺傳改變。這種改變可能是由DNA錯配修復(fù)基因1（mutlhomolog1，MLH1）或錯配修復(fù)基因2（mutshomolog2，MSH2）之間的突變引起的DNA錯配修復(fù)（mismatchrepair，MMR）的功能障礙而引發(fā)的。此外，由于2個等位基因MMR基因失活，約15%的結(jié)直腸癌也表現(xiàn)為MSI亞型[25]。MLH1基因啟動子區(qū)域的超甲基化引起錯配修復(fù)基因缺失是MSI型胃癌發(fā)生的主要機(jī)制[26]。MSI型胃癌缺乏靶向基因的擴(kuò)增，但由于DNA修復(fù)機(jī)制異常往往導(dǎo)致DNA高突變，激活致癌信號如磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol3-kinasecatalyticalpha，PIK3CA）、Erb-B2、Erb-B3和EGFR等基因的突變[4]。然而，PIK3CA、Erb-B2和Erb-B3和EGFR等基因的突變在MSI型胃癌中的作用至今尚未確定。奧拉帕尼（olaparib）是一種口服的針對多聚ADP核糖聚合酶（poly-ADP-ribosepolymerase，PARP）的抑制劑，其利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。研究表明，奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇治療比單用紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌更有效。盡管試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)延長PFS時間[奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇和紫杉醇單藥組的中位PFS分別為3.01個月vs3.55個月（HR＝0.80，P＞0.05）]，但奧拉帕尼延長了低表達(dá)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者的生存期[27]。研究顯示，腫瘤免疫藥物在MSI表型腫瘤的治療中越來越重要，尤其對錯配修復(fù)基因缺失癌癥患者的療效更好。LE等[28]在一項(xiàng)測試特異性抗程序性死亡受體1（programmedcelldeath-1，PD-1）的靶向藥物派姆單抗（pembrolizumab）對結(jié)腸癌晚期轉(zhuǎn)移患者的有效性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，錯配修復(fù)基因缺失患者的客觀反應(yīng)率和PFS率分別為40%和78%，MMR患者為0%和11%，錯配修復(fù)基因缺失患者的中位PFS時間和生存期均比MMR腫瘤隊(duì)列延長，分別為2.2個月和5.0個月。有研究報道，通過MSI分型還可以預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[29]。MURO等[30]在最近報道的有關(guān)pembrolizumab在胃癌中療效的結(jié)果提示，41%患者的腫瘤突變負(fù)荷（作為一種PD-1抗體治療效果評估的最新標(biāo)志物）降低。一項(xiàng)納武單抗（nivolumab）（另一種針對PD-1的單抗靶向藥物）單用或nivolumab聯(lián)合伊匹單抗（ipilimumab）[一種針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，cTLA-4）的單抗靶向藥物]Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募患者，以觀察MSI型胃腸系統(tǒng)惡性腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[31]。另外，使用影響MSI型腫瘤發(fā)生的預(yù)防性疫苗已被證實(shí)可以延緩錯配修復(fù)基因缺失患者胃腸系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生。接種多肽疫苗可以為MSI高表達(dá)腫瘤新輔助治療提供一個思路，但這些仍有待證實(shí)[32]

2.3GS型胃癌與分子精準(zhǔn)靶向治療

GS型胃癌約占20%，男女發(fā)病率相同。GS型主要表現(xiàn)為體細(xì)胞基因組的突變，包括E-鈣黏蛋白基因1（E-cadheringene1，CDH1）、人第1號染色體上編碼富含AT結(jié)構(gòu)域能和DNA相互作用蛋白的基因AT豐富結(jié)合域1A（AT-richinteractivedomaincontainingprotein1A，ARID1A）和Ras同源基因家族，成員A（Rashomologgenefamily，memberA，RhoA）基因[4]。目前關(guān)于基于該類基因的靶向精準(zhǔn)治療分子總結(jié)如下。

2.3.1CDH1基因

CDH1基因位于人染色體16q22.1上，編碼E-鈣黏蛋白，屬于鈣依賴性細(xì)胞黏附分子的鈣黏素超家族。胃癌中常發(fā)現(xiàn)CDH1基因失活突變，尤其在遺傳彌漫性胃癌中[33]；CDH1基因啟動子區(qū)域的甲基化則常見于散發(fā)性胃癌中[34]；在上皮腫瘤發(fā)生的過程中，CDH1基因編碼的E-黏鈣蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)[35]。由此提示，CDH1基因可能為一種抑癌基因。LI等[36]報道，在彌漫型胃癌中，CDH1基因突變患者的生存期明顯縮短。在TCGA關(guān)于CDH1基因的分析中，GS亞型（37%的病例）中體細(xì)胞高度突變。由此提示，CDH1基因在探索預(yù)后及其作為胃癌治療靶點(diǎn)中的潛力值得進(jìn)一步關(guān)注。2.3.2ARID1A基因在GS型胃癌中發(fā)現(xiàn)，ARID1A基因存在失活突變。ARID1A基因位于人染色體1p35.3上，一種編碼富含AT結(jié)構(gòu)域，能和DNA相互作用的蛋白，具有參與染色體重塑、DNA修復(fù)、分化和發(fā)育的功能[37]，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。WANG等[38]在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，ARID1A表達(dá)低的患者預(yù)后較差，在胃癌細(xì)胞中沉默ARID1A基因表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)[39]。ZHANG等[40]則在非小細(xì)胞肺癌中同樣發(fā)現(xiàn)，ARID1A低表達(dá)者的臨床分期較差；在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中用siRNA的方法干擾ARID1A基因的表達(dá)后，腫瘤增殖加快。同樣，XIE等[41]在直腸癌細(xì)胞系中也得到了相似的結(jié)果。這些結(jié)果都提示，ARID1A基因有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的能力，是一個抑癌基因。ARID1A基因的臨床價值應(yīng)該得到重視。

2.3.3RhoA基因

Rho（Rashomologgenefamily）蛋白屬于小G蛋白超家族的亞家族成員，具有GTP酶活性[42]。當(dāng)小G蛋白超家族的A家族成員RHOA處于GTP結(jié)合的活化狀態(tài)時，RhoA通過作用于Rho激酶1（Rho-associated,coiled-coilcontainingproteinkinase1，ROCK1）、效應(yīng)分子（mammalianDiaphanousrelatedprotein，mDia）和蛋白激酶N（proteinkinaseN，PKN）在內(nèi)的多種效應(yīng)物來調(diào)節(jié)肌動蛋白-肌球蛋白依賴的細(xì)胞收縮和移動[43]，并能激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）以促進(jìn)腫瘤發(fā)生[44]。RHOA基因突變位點(diǎn)聚集在RHOA與ROCK1等效應(yīng)因子相接觸的兩個相鄰的氨基末端區(qū)域，同時RHOA基因突變能改變下游信號調(diào)節(jié)，導(dǎo)致腫瘤呈分散性生長并使細(xì)胞缺乏黏附性[4]｡RHOA基因突變有染色體間的閉合蛋白18（claudin-18，CLDN18）基因和RhoGTP酶激活蛋白26（RhoGTPaseactivatingprotein26，ARHGAP26）基因易位。ARHGAP26又名GRAF（GTPaseregularassociatedwithfocaladhesionkinase）是一種RhoGTP酶活性蛋白，能使RHOGTP酶轉(zhuǎn)化為GDP，增強(qiáng)細(xì)胞移動[45]。CLDN18是細(xì)胞中緊密連接黏附結(jié)構(gòu)的一個組成部分[46]。YAO等[47]發(fā)現(xiàn)，CLDN18-ARHGAP26融合基因在胃上皮細(xì)胞中的表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)探討了EOX方案[表柔比星（epirubicin）＋奧沙利鉑（oxaliplatin）＋希羅達(dá)（xeloda）]聯(lián)合IMAB362（一種針對CLDN18.2的嵌合IgG1抗體）或未聯(lián)合IMAB362治療晚期胃癌和胃食管交界腺癌的療效，與單獨(dú)用EOX化療方案相比，IMAB362聯(lián)合EOX明顯延長了患者的PFS期（中位時間5.7個月vs7.9個月）和OS期（中位時間8.7個月vs12.5個月）。CLDN18-ARHGAP基因融合體與RHOA基因突變互相排斥；在GS亞型中，30%的病例有RHOA基因或CLDN18-ARHGAP基因改變[4]。認(rèn)識到這些突變基因以及基因的融合現(xiàn)象，研制抑制RhoGTP酶信號的藥物將是研究人員未來努力的方向。

2.4EBV＋型胃癌

EBV＋型胃癌大約占9%[4]，與不同的流行病學(xué)和臨床病理學(xué)特征有關(guān)。BAE等[48]通過一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，EBV感染與胃癌發(fā)生風(fēng)險之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，可能使胃癌發(fā)生的風(fēng)險增加10倍（95%CI：5.89～17.29）。MURPHY等[49]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，EBV＋型胃癌發(fā)病率為8.7%（95%CI：7.5%～10.0%），其中，美洲的發(fā)病率為9.9%（95%CI：7.9％～12.3％），亞洲為8.3%（95%CI：6.9%～9.9%），歐洲為9.2%（95%CI：5.4%～15.7%）。長期多鹽飲食、吸煙和咖啡可能是導(dǎo)致EBV＋型胃癌發(fā)生的危險因素[50-51]。EBV＋型胃癌多發(fā)于男性，腸型胃癌中多見，腫瘤多發(fā)生于近端胃和殘胃。此外，男性患病率近乎是女性的2倍[51]，并好發(fā)于老年人，平均發(fā)病年齡為50～68歲[52]。EBV＋型胃癌另一個重要的組織學(xué)特征就是炎性細(xì)胞浸潤，特別是CD4＋或CD8＋T細(xì)胞的浸潤[53]。同時，可伴有大量的B細(xì)胞、漿細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的浸潤[54]。KIM等[55]觀察到與EBV陰性（EBVnegative，EBV－）型胃癌不同，EBV＋型胃癌預(yù)后較好，這可能有賴于人體感染EBV后的免疫反應(yīng)，但其機(jī)制尚不明確。根據(jù)TCGA的研究報道，PD-1在EBV＋型胃癌中頻繁擴(kuò)增，提示了該類胃癌的高免疫原性。PD-1及其配體程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）或PD-L2是一對負(fù)性共刺激因子，可以在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中，抑制T細(xì)胞的分化和相關(guān)功能。PD-1阻滯劑已在多種腫瘤治療中取得較好的療效[56]，同時檢測PD-1和PD-L1蛋白的表達(dá)可能用來預(yù)測腫瘤的預(yù)后。DERKS等[57]對PD-L1在EBV＋型胃癌中的潛在作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在32例EBV＋型胃癌中，50%（16/32）的腫瘤細(xì)胞和94%（30/32）腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中有PD-L1蛋白的表達(dá)；相比之下，EBV－型胃癌則表現(xiàn)出較低的PD-L1表達(dá)，僅有10%腫瘤細(xì)胞和39%的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中有PD-L1蛋白的表達(dá)（P＜0.001）。因此，評估腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中生物標(biāo)志物的表達(dá)，對于預(yù)測EBV＋型胃癌患者長期生存和靶向藥物的療效有一定意義。除PDL-1和PDL-2表達(dá)與EBV＋型胃癌有相關(guān)性外，PIK3CA基因突變，DNA超甲基化和Janus激酶2（Januskinase2，JAK2）基因突變也與EBV＋型胃癌有相關(guān)性[4]。在一項(xiàng)大型回顧性研究中，分析了855個胃癌樣本中PIK3CA、JAK2、PD-L1和PD-L2蛋白表達(dá)水平和預(yù)后價值。其中只有59個樣本是EBV＋的，PIK3CA和PDL-2在EBV＋型胃癌中的表達(dá)水平明顯高于EBV－型胃癌患者，但未發(fā)現(xiàn)PIK3CA、JAK2、PD-L1和PD-L2的預(yù)后價值。同時，在EBV＋型胃癌和EBV－型胃癌病例之間沒有觀察到JAK2、PD-L1或PD-L2表達(dá)的差異。此外PIK3CA、JAK2、PD-L1或PD-L2的表達(dá)與任何臨床病理特征均無顯著相關(guān)性，這可能是由于EBV感染的病例數(shù)相對較少，因此這些突變的預(yù)后價值仍不確定[58]。

3結(jié)論

胃癌分型中，雖然新的分子分類的出現(xiàn)已經(jīng)淡化了“一刀切”的時代，但基于對腫瘤生物學(xué)更深刻認(rèn)識的基礎(chǔ)上已經(jīng)確立了一個更現(xiàn)代的臨床治療方法，即精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。目前，上述對于胃癌的分類是迄今為止所取得的最新進(jìn)展，開啟了胃癌分子分型的新時代。隨著胃癌分子分型研究的不斷深入和擴(kuò)展，分子靶向治療有望為患者帶來新的治療選擇。TCGA的努力為精確醫(yī)學(xué)鋪平了道路，為生物靶向和個體化診療奠定了基礎(chǔ)。盡管當(dāng)前胃癌分子分型在臨床應(yīng)用方面十分有限，但其在個性化診療方面的巨大潛力不容忽視。未來的研究應(yīng)從臨床應(yīng)用方面，研究目前已獲得的數(shù)據(jù)，結(jié)合患者自身和腫瘤微環(huán)境等方面進(jìn)一步闡明胃癌的本質(zhì)，從分子水平重新認(rèn)識疾病，相信未來的腫瘤治療模式應(yīng)該是分子分型指導(dǎo)的個體化精準(zhǔn)治療。

作者：周洪靖；劉愛群