水分配系數的三維構效關系范文

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《環境科學學報志》2014年第九期

1材料與方法(Materialsandmethods)

1.1數據來源36個鹵代苯（包括12個氟代苯、12個氯代苯和12個溴代苯）中已有的23個水溶解度(-lgSw)、24個正辛醇/水分配系數(lgKow)的實驗數據取自文獻(Qiuetal.,2007).化合物的名稱及實驗數據列于表1.

1.2分子構建及結構優化所有36個化合物的分子結構均經過Tripos標準分子力場進行能量優化,能量收斂標準為0.05kcal•mol-1•Å-1,分子中原子凈電荷采用Gasteriger-Hückel方法計算,從而得到分子的最低能構象.分子的疊合是影響CoMFA和CoMSIA模型結果的重要因素(Tervoetal.,2004;Huetal.,2004),由于所有化合物中都含有苯環,因此以苯環作為疊合骨架,以活性最高的24號化合物作為疊合模板進行疊合.

1.33D-QSPR分析CoMFA和CoMSIA分析由SYBYL7.3工作站完成,采用Tripos標準場,靜電場能和立體場能的闕值設定為30kcal•mol-1,以sp3雜化的C+為探針原子對疊合分子外圍網格上的靜電場能和立體場能的大小和分布進行計算,每隔2.0Å設置一個檢測點.其它的值均為缺省值.與CoMFA相比,CoMSIA采用距離相關的高斯函數計算分子相似性指數,在CoMFA靜電場和立體場基礎上,增加了疏水場,氫鍵供受體體場等結構參數,其結果受化合物匹配規則的影響相對較小,并且能更加直觀地揭示化合物的構效關系(Gerhardetal.,1994).理論上CoMSIA可以克服CoMFA的一些內在缺陷(Robertetal.,1983),但是并不一定能得到比CoMFA更好的結果(Rudigeretal.,2000).因此,本文結合CoMFA和CoMSIA兩種方法進行3D-QSPR研究以相互驗證和補充,有助于得到可靠的預測模型.在CoMSIA分析中,由于鹵代苯類化合物沒有氫鍵供受體特征,因此共計算了3種三維結構特征場對構效關系模型的影響,分別為立體場(S)、靜電場(E)和疏水場(H).采用偏最小二乘回歸方法(PLS)對已有實驗數據的部分化合物（另一部分作為測試集）與三維分子結構信息進行統計分析,首先通過“逐一剔除”交叉驗證的方法確定最佳主成份數n和交叉驗證相關系數(Q2),然后在上述最佳主成份數下進行非交叉驗證,得到非交叉驗證相關系數(R2),從而構建得到CoMFA和CoMSIA模型.模型的質量由Q2、R2、標準誤差(SE)和F檢測值來度量.

2結果與分析(Resultsanddiscussion)

2.1-lgSw與lgKow的實驗值和預測值表1列出了部分鹵代苯的-lgSw和lgKow的實驗數據和預測數據.

2.2疊合結果目標化合物分子的疊合效果是影響CoMFA和CoMSIA模型結果的重要因素,分子疊合效果如圖1所示,表明所有的分子均能很好地疊合.

2.3-lgSw與lgKow的CoMFA和CoMSIA分析結果與分析利用已有的23個-lgSw和24個lgKow數據進行分析,隨機選擇1號,13號,21號和27號化合物(氟、氯、溴取代苯至少各取1個)作為測試集化合物,其余作為訓練集進行PLS分析,建立得到CoMFA和CoMSIA模型,并使用模型預測了沒有實驗數據的13個-lgSw和12個lgKow數據,預測數據列于表1,模型統計參數列于表2.由表2可知,對于-lgSw,CoMFA和CoMSIA模型最佳主成份數n為4,交叉驗證相關系數Q2前者為0.902,后者為0.940,后者稍大于前者.常規相關系數R2分別為0.982和0.986,標準誤差SE分別為0.246和0.215,F檢驗值分別為193.674和254.849.模型的系列統計參數表明-lgSw的CoMFA,CoMSIA模型具有較強的穩定性和良好的估算能力.由估算值及差值(估算值與實驗值之差)可見,CoMFA模型估算值中,誤差最大的是3號化合物,相對誤差為18.78%,CoMSIA模型估算值中,誤差最大的是1號化合物,相對誤差為17.32%,其余估算值與實驗值都很接近:在有實驗數據的23個化合物中,CoMFA模型相對誤差小于10%的數量達到了17個,而CoMSIA模型達到了20個.估算結果表明CoMFA,CoMSIA模型可以用于該類化合物-lgSw的預測.CoMFA模型還表明立體場效應對-lgSw的影響要大于靜電場效應,表現在立體場(S)的貢獻值為0.810,而靜電場(E)的貢獻值僅為0.190.而在引入疏水場(H)的CoMSIA模型中,H的貢獻值達到了0.657,而S和E的貢獻值分別為0.229、0.114,CoMSIA模型進一步說明取代基的疏水特性對于該類化合物的水溶解性能有重要影響,而立體場次之,靜電場影響較小.對于lgKow而言,模型系列統計數據與-lgSw基本相似,并且表現出比-lgSw模型更好的相關性和預測能力,具體數值參見表1和表2.

2.4-lgSw三維等勢圖圖2為-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型的三維等勢圖(圖中分子為六氯苯).圖2(a)為CoMSIA模型疏水場分布圖.圖中白色區域表示在該區域引入的鹵原子疏水性越強-lgSw越大,即越難溶于水.由圖2(a)可以看出,分子周圍被白色區域所包圍,說明在苯環任意取代位引入疏水性強的鹵原子,-lgSw值越大.常見鹵原子疏水性強弱次序為Br>Cl>F,在其他位置取代基相同的情況下,白色區域引入“Br”原子的化合物-lgSw的要大于引入“Cl”原子和“F”原子的化合物,而引入“Cl”原子要大于引入“F”原子.這與-lgSw的實驗數據一致,比如1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯、1,2,4-二溴苯>1,2,4-二氯苯,模型表征與實驗結果相一致,很好的驗證了模型的準確性.同時,疏水場的貢獻值最大,為0.657,表明鹵代苯化合物的水溶解度主要受鹵原子的疏水性特征影響.圖2(b)為CoMSIA模型立體場,圖2(c)為CoMFA模型立體場,圖中綠色區域表示此區域引入的鹵原子體積越大-lgSw值越大,即水溶解度愈小,常見鹵原子體積大小次序為Br>Cl>F,在其他位置取代基相同的情況下,綠色區域引入“Br”原子的苯衍生物水溶解度要小于引入“Cl”原子和“F”原子的衍生物,而引入“Cl”原子的水溶解度要小于引入“F”原子.這與實驗數據一致,-lgSw實驗數據中:1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯、1,2,4-二溴苯>1,2,4-二氯苯,都很好的驗證了模型的準確性.

2.5lgKow三維等勢圖圖3為lgKow的CoMFA和CoMSIA模型的三維等勢圖,不同顏色的指示作用參見-lgSw等勢圖,圖3(a)為CoMSIA模型疏水場分布圖,苯環周圍被白色區域所包圍,說明在該位置引入“Br”原子的化合物lgKow要大于引入“Cl”原子和“F”原子的化合物,這與實驗結果一致,如1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯.同時,疏水場的貢獻值最大,為0.691,表明辛醇/水分配系數主要受鹵原子的疏水性特征影響.圖3(b)、圖3(c)不再分析,參見-lgSw等勢圖.

2.6CoMFA,CoMSIA模型評價-lgSw和lgKow的CoMFA,CoMSIA模型的估算值列于表1,各模型的估算值與實驗值的相關性如圖4,圖5所示.由圖4,圖5可見,所建模型的估算值與實驗值相關性較高,沒有明顯偏離的點,可以用于估算同類化合物的活性值.由測試集化合物(1號,13號,21號和27號)的估算值可見,-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型估算差值最大的都是21號,差值分別為-0.62、-0.38,相對誤差分別為11.15%、6.83%.lgKow的CoMFA和CoMSIA模型估算差值最大的分別是27號和13號,差值分別為-0.18、-0.08,相對誤差分別為4.42%、2.85%,一系列估算數據表明模型的估算值與實驗值非常接近.使用模型對沒有實驗數據的化合物進行了預測,預測值很好的印證了三維等勢圖指示結果,相同位置引入Br原子的化合物-lgSw和lgKow均大于引入Cl原子和F原子的化合物,如1,2,3,4-四溴苯>1,2,3,4-四氯苯>1,2,3,4-四氟苯.引入鹵原子的個數越多,化合物的疏水性越強,-lgSw和lgKow值越大.

2.7與DFT結果的比較文獻[Qiuetal.,2007]采用密度泛函理論(DFT)方法，在B3LYP/6-31G*水平上全優化計算得到分子的結構參數:分子平均極化率(α)、偶極距(μ)、分子最高占有軌道能(EHOMO)、分子最低未占軌道能(ELUMO)、分子中原子的最正電荷(q+)、分子中氫原子的最正電荷(qH+)、分子中原子的最負電荷(q-)、分子的平均體積(Vm)等,并將結構參數作為理論描述符,通過線性回歸得到了預測鹵代苯-lgSw和lgKow的相關模型.經過比較DFT方法和3D-QSPR方法的結果得到以下幾點結論:(1)DFT方法得到的-lgSw和lgKow模型相關系數R2分別為0.962和0.990,與本研究相比,-lgSw模型R2小于本研究結果（CoMFA為0.982,CoMSIA為0.986）,而lgKow模型R2小于CoMSIA模型的0.997,但是比CoMFA模型的0.983稍大;(2)在估算能力上,DFT方法得到的-lgSw模型估算差值最大相對誤差達到了28.9%,分別高于本研究的CoMFA（17.88%）和CoMSIA模型（17.32%）,同樣,DFT方法得到的lgKow模型預測差值最大相對誤差達到了12.2%,分別高于本研究的CoMFA（10.47%）和CoMSIA模型（3.73%）,因此，本研究建立的3D-QSPR模型具有更好的估算能力;(3)DFT模型表明鹵代苯的-lgSw隨著qH+的增大而減小,lgKow隨著q+的增大而減小,qH+與q+是與疏水性有關的結構參數,qH+與q+越大表明分子接受電子能力越強,越容易與水形成氫鍵,越易溶于水相,這與本研究得到的取代基疏水場越強,-lgSw和lgKow越小的結論相似;(4)DFT模型還表明-lgSw和lgKow與體積Vm成正比,Vm越大的分子越不易進入水相而更容易分配到正辛醇相中,這與本研究立體場的貢獻相似.但與DFT模型相比,本研究能夠給出更直觀的三維等勢圖,三維等勢圖能夠清楚地顯示在不同的取代位引入不同的基團相關活性將如何變化,如由疏水場、立體場圖可以看出在相應取代位引入不同的基團活性將如何變化等,而DFT模型的預測則需要定量地知道有關結構參數的值,否則很難利用其進行預測.

3結論(Conclusion)

用比較分子場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數分析(CoMSIA)方法,對鹵代苯化合物的水溶解度(-lgSw)和正辛醇/水分配系數(lgKow)進行了三維定量結構-活性相關研究,分別建立了3D-QSPR模型并與已有文獻報道的密度泛函理論(DFT)方法進行了對比.結果表明:(1)-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型Q2分別為0.902和0.940,R2分別為0.982和0.986,兩種模型均具有較高的穩定性和良好的預測能力,預測值與實驗值較接近,模型相關系數和預測能力均優于DFT方法得到的模型.三維等勢圖表明取代基的疏水特性對水溶解性能有更為顯著的影響,立體效應次之,靜電場效應影響較小;(2)lgKow的CoMFA和CoMSIA模型Q2分別為0.926和0.988,R2分別為0.983和0.997.兩種模型同樣具有較高的穩定性和良好的預測能力,模型預測能力優于DFT方法得到的模型.三維等勢圖表明取代基的疏水特性對正辛醇/水分配系數有更為顯著的影響,立體效應次之,靜電場效應影響較小;(3)兩種基于不同維數的結構參數所建立的模型在解釋機理上能相互印證,但是3D-QSPR方法能夠提供更為直觀的三維等勢圖,可以清楚地看到在不同取代位引入不同的基團相關活性的發展趨勢.

作者：王甫洋張學勝劉輝單位：南京大學金陵學院化學與生命科學學院南京大學環境學院污染控制與資源化研究國家重點實驗室