冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)研究范文
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1基于卡爾曼濾波算法的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
Velardi等[10]提出將擴(kuò)展卡爾曼濾波算法（extendedkalmanfilter，EKF）用于凍干過(guò)程的優(yōu)化，并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的軟傳感器。Bosca和Fissore[11]開(kāi)發(fā)了卡爾曼濾波型監(jiān)測(cè)器，提出的測(cè)量模型能夠測(cè)量出一次干燥過(guò)程中產(chǎn)品的溫度變化、隔板與樣品之間的總傳熱系數(shù)以及水蒸氣流過(guò)凍干層的傳質(zhì)阻力。對(duì)具有不同干燥層厚度的樣品進(jìn)行測(cè)試，都得到了準(zhǔn)確的結(jié)果，并在中試凍干機(jī)上對(duì)理論結(jié)果進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證。該方法的缺點(diǎn)是采用熱電偶測(cè)量溫度，不利于藥品凍干過(guò)程的熱質(zhì)傳遞和無(wú)菌化處理[12]。Bosca等[13]提出了智能軟傳感器（SmartSoft-Sensor，S3）新測(cè)量工具，工作原理如圖3所示。該系統(tǒng)包含基于卡爾曼濾波算法的監(jiān)測(cè)器（Observer）和數(shù)學(xué)模型（Model），用于監(jiān)測(cè)整個(gè)一次干燥過(guò)程。由于升華干燥后期，部分小瓶?jī)?nèi)的冰已經(jīng)升華完畢導(dǎo)致整個(gè)升華界面面積的減小，與升華干燥的前期存在差異，故S3系統(tǒng)分別用Observer和Model來(lái)監(jiān)測(cè)升華干燥的前期和后期。樣品底部溫度TB用熱電偶測(cè)量，根據(jù)隔板與樣品間的總傳熱系數(shù)Kv初始估計(jì)值和TB通過(guò)Observer計(jì)算得到Kv和升華界面溫度Ti，進(jìn)而得出凍干層厚度Ld、升華通量Jw、凍干層的蒸汽流通阻力Rp；在升華干燥后期，將求得的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld。并采用含有不同輔料[蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）]的水溶液在不同操作條件下進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證該系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明該軟件能夠?qū)崿F(xiàn)模型參數(shù)和產(chǎn)品特性的快速估算，不需要較貴的硬件或耗時(shí)的分析；通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了使用該軟件能在保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件下，顯著縮短干燥時(shí)間。Bosca等[14]將該方法用于計(jì)算干燥層蒸汽流動(dòng)阻力，進(jìn)而在脫機(jī)狀態(tài)下計(jì)算出給定條件下產(chǎn)品的干燥時(shí)間及溫度，從而實(shí)現(xiàn)凍干過(guò)程的最優(yōu)化。若采用控制成核的方法（這樣一來(lái)，插有熱電偶測(cè)溫的小瓶?jī)?nèi)樣品和其他未使用熱電偶測(cè)溫的小瓶?jī)?nèi)水分?jǐn)U散動(dòng)態(tài)是相同的），同時(shí)采用無(wú)線傳感器來(lái)測(cè)量樣品溫度，該系統(tǒng)也可用于符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP標(biāo)準(zhǔn)）的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的凍干機(jī)。1.3露點(diǎn)法判斷一次干燥結(jié)束點(diǎn)將露點(diǎn)儀用于確定升華干燥結(jié)束點(diǎn)的原理是通過(guò)凍干過(guò)程中干燥室內(nèi)露點(diǎn)的變化反映出水蒸氣分壓力（水蒸氣含量）的變化，而干燥室內(nèi)水蒸氣含量的增加來(lái)自于凍干樣品中水蒸氣的不斷逸出，由此可判斷干燥進(jìn)程。張今等[15]研究了用露點(diǎn)法監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程物料的水分遷移，實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了露點(diǎn)法在監(jiān)測(cè)整批樣品凍干過(guò)程的靈敏性，結(jié)果表明：即使在小瓶?jī)?nèi)藥液填充量不均一或溶液高度很小的情況下露點(diǎn)法仍有足夠的靈敏度，可以清楚地指示一次升華干燥的終點(diǎn)。說(shuō)明露點(diǎn)法是一種可靠的監(jiān)測(cè)一次升華結(jié)束點(diǎn)的方法。露點(diǎn)法測(cè)量要用到露點(diǎn)儀，露點(diǎn)儀應(yīng)用于凍干過(guò)程的缺點(diǎn)在于它不能用蒸汽殺菌，然而可以用過(guò)濾器和閥件將露點(diǎn)儀與蒸汽隔離進(jìn)行消毒，在蒸汽消毒的時(shí)候?qū)㈤y關(guān)閉，便可用于實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)型凍干機(jī)[16]。1.4模型預(yù)測(cè)控制法（MPC）Daraoui等[17]提出了將模型預(yù)測(cè)控制法（modelpredictivecontrol，MPC）應(yīng)用于凍干工藝過(guò)程優(yōu)化，并用MATLAB開(kāi)發(fā)了控制軟件MPC@CB。該軟件是基于改進(jìn)的Levenberg-Marquardt算法的控制軟件，可以控制開(kāi)環(huán)或閉環(huán)的連續(xù)過(guò)程，并找到最佳約束條件[17-18]。Pisano等[19]對(duì)MPC的研究進(jìn)行了分析，指出其不足是控制變量只有熱流體的溫度，凍干室壓力不變；并研究了同時(shí)控制隔板溫度和干燥室壓力來(lái)縮短藥品一次干燥時(shí)間，提出了可應(yīng)用于凍干機(jī)的控制方法。
2其他主要模型與監(jiān)控方法
近年來(lái)，在凍干監(jiān)控方面也出現(xiàn)了許多新方法，并且在凍干應(yīng)用上都有所突破。Smith等[20]采用阻抗譜方法監(jiān)測(cè)冷凍干燥過(guò)程。這是一種微創(chuàng)的新型過(guò)程分析技術(shù)：采用平面電極安裝到凍干樣品的西林瓶外壁，并連接到高阻抗分析儀，將玻璃瓶壁與產(chǎn)品界面的復(fù)合阻抗產(chǎn)生的偽弛豫過(guò)程記錄下來(lái)，所測(cè)結(jié)果與樣品溫度和冰升華程度強(qiáng)烈耦合，可由此來(lái)測(cè)量?jī)龈蓸悠犯稍锼俾屎鸵淮胃稍锝Y(jié)束點(diǎn)。該方法與熱電偶測(cè)量相比的明顯優(yōu)勢(shì)在于它不僅能用于檢測(cè)一次干燥結(jié)束點(diǎn)，同時(shí)可以測(cè)量干燥速率；提出的阻抗測(cè)量系統(tǒng)可作為過(guò)程控制系統(tǒng)的組成部分，對(duì)干燥速率、擱板溫度和凍干結(jié)束點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Dragoi等[21]提出了基于自適應(yīng)差分進(jìn)化算法與反向傳播算法相結(jié)合的“黑箱”模型新方法，用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的結(jié)構(gòu)和參數(shù)同時(shí)優(yōu)化。在已知隔板加熱溫度和凍干室壓力條件下，可在脫機(jī)狀況下算出產(chǎn)品溫度和剩余冰的含量隨時(shí)間的變化，從而得出產(chǎn)品溫度和升華干燥結(jié)束時(shí)間；而且，“黑箱”模型可以用來(lái)監(jiān)控凍干過(guò)程，將測(cè)得的產(chǎn)品溫度作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入變量來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品狀態(tài)（溫度和剩余冰含量）的實(shí)時(shí)測(cè)量。這為凍干設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了一個(gè)有價(jià)值的工具。近紅外光譜技術(shù)（nearinfraredspectroscopy，NIR）可以用來(lái)監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程的物理化學(xué)變化，在凍干過(guò)程優(yōu)化和控制方面富有前景。Beer等[22]將NIR與和拉曼光譜儀（Ramanspectroscopy）相結(jié)合用于凍干過(guò)程的監(jiān)控，結(jié)果表明在實(shí)驗(yàn)條件下，該方法可以有效監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程參數(shù)，并可用于凍干過(guò)程的最優(yōu)化。Rosas等[23]將NIR用于多組分藥物制劑的凍干在線監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明，在低溫環(huán)境下利用近紅外光譜技術(shù)實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控是可行的。
3結(jié)語(yǔ)
為了能在確保生物藥品冷凍干燥質(zhì)量的同時(shí)縮短凍干時(shí)間，提高凍干效率，真空冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)一直是研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究成果不斷發(fā)表，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了部分有效的監(jiān)控軟件。隨著國(guó)內(nèi)凍干事業(yè)的發(fā)展，凍干過(guò)程監(jiān)控技術(shù)也逐漸得到重視，研究的重點(diǎn)由凍干數(shù)學(xué)模型[24]逐步轉(zhuǎn)向凍干過(guò)程監(jiān)控技術(shù)。基于DPE模型的方法能夠有效地計(jì)算產(chǎn)品溫度、升華界面位置和傳遞系數(shù)，是凍干監(jiān)測(cè)的主要方法[7]。與多數(shù)基于PRT的測(cè)量方法能夠計(jì)算出系統(tǒng)狀態(tài)的平均值相比，EKF技術(shù)得到的是單一小瓶的狀態(tài)值，可通過(guò)同時(shí)監(jiān)測(cè)不同位置多個(gè)小瓶來(lái)減小產(chǎn)品不均一問(wèn)題；將EKF與DPE方法結(jié)合可使計(jì)算更快地收斂于精確解，從而顯著改善監(jiān)測(cè)軟件的性能，也可通過(guò)該方法將收集到的信號(hào)實(shí)時(shí)傳送到凍干機(jī)外的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)凍干小瓶溫度的非接觸測(cè)量，適用于配備了自動(dòng)裝卸載系統(tǒng)的大型工業(yè)化凍干機(jī)[10]。露點(diǎn)儀應(yīng)用于凍干過(guò)程監(jiān)測(cè)靈敏度高且不對(duì)凍干過(guò)程造成影響，并可以監(jiān)測(cè)一次和二次干燥的結(jié)束點(diǎn)[16]。MPC法可實(shí)現(xiàn)對(duì)小規(guī)模或工業(yè)規(guī)模凍干機(jī)的控制[19]，是富有前景的控制方法。在對(duì)真空冷凍干燥監(jiān)控技術(shù)研究不斷完善的同時(shí)，對(duì)凍干工藝過(guò)程模擬研究不斷深入：在一維模型的基礎(chǔ)上，考慮瓶壁輻射及熱量平衡[25]、壓力升測(cè)試的中隔閥關(guān)閉時(shí)間、惰性氣體的導(dǎo)熱等多因素，建立二維、三維凍干模型以更加精確地監(jiān)測(cè)藥品凍干過(guò)程參數(shù)，在此基礎(chǔ)上研究?jī)龈蛇^(guò)程的實(shí)時(shí)最優(yōu)控制策略是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。總之，對(duì)于凍干過(guò)程的監(jiān)測(cè)與控制，在方法的完善及發(fā)展和實(shí)際應(yīng)用方面還有待繼續(xù)探索。
作者：李俊奇 李保國(guó) 單位：上海理工大學(xué)能源與動(dòng)力工程學(xué)院