中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫傳入及傳出通路范文

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摘要：中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間有著獨特的關(guān)系,中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認為是免疫豁免部位,其主要原因是其獨特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導(dǎo)的免疫細胞傳出通路。該文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊的免疫傳入與傳出通路進行了綜述。

關(guān)鍵詞：免疫豁免;腦屏障;淋巴引流;腦脊液;組織液

免疫豁免(immuneprivilege)的定義是受體不會對移植的組織供體產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致供體排斥。早期研究發(fā)現(xiàn),同種異體移植物在腦實質(zhì)(brainparenchyma)中存活時間相對其他器官更長[1],而移植到蛛網(wǎng)膜下腔空間(subarachnoidspace)的組織供體仍然會引起快速的免疫排斥反應(yīng)[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)實質(zhì)被認為是免疫豁免部位,不容易發(fā)生免疫反應(yīng),而腦膜(meninges)和腦室(cerebralventricles)則與免疫系統(tǒng)保持著密切聯(lián)系,正常生理條件下免疫細胞可進入腦脊液(cere-brospinalfluid,CSF)和血管周(presentation)發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的獨特關(guān)系歸結(jié)于其獨特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導(dǎo)的免疫細胞傳出通路。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴引流通路以及免疫細胞傳出通路進行綜述,幫助我們理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間獨特的關(guān)系。

1腦脊膜、腦脊液與腦屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu),尤其是腦屏障(blood-brainbarrier)與其免疫學(xué)功能有著密切關(guān)系。腦和脊髓的表面有腦脊膜和腦脊液保護。腦脊膜從外往內(nèi)分為三層—硬膜(duramater)、蛛網(wǎng)膜(arachnoidmater)和軟膜(thepiamater)。最外層硬膜由致密纖維組織構(gòu)成,在人類中厚度約為1mm[3],硬腦膜在某些部位兩層分開,構(gòu)成硬腦膜竇,如上矢狀竇。硬膜中動靜脈血管和淋巴管獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng),硬膜毛細血管有窗孔,不存在血腦屏障。蛛網(wǎng)膜位于位于硬膜與軟膜之間,由膠原纖維構(gòu)成,在人類中厚度約為200mm[3-4]。蛛網(wǎng)膜與軟膜之間構(gòu)成了蛛網(wǎng)膜下腔,充滿腦脊液。蛛網(wǎng)膜對液體具有不透性,細胞之間緊密連接,在硬膜與腦脊液之間形成屏障,為血–腦脊液屏障(blood-CSFbarrier)。軟膜為最內(nèi)層覆蓋在腦和脊髓表面,只有一層細胞厚,可溶性物質(zhì)和免疫細胞可以通過而紅細胞不能通過,軟膜將蛛網(wǎng)膜下腔和軟膜下腔分開。腦實質(zhì)中的星形膠質(zhì)細胞伸出細胞足與腦薄壁細胞基膜共同構(gòu)成膠質(zhì)界膜,腦脊液中的液體和小分子物質(zhì)可通過該膜,而T細胞則不能通過[5-6],膠質(zhì)界膜和軟膜在腦脊液與腦實質(zhì)間構(gòu)成血–腦脊液屏障(圖1A)。血管從蛛網(wǎng)膜下腔穿過軟膜進入腦實質(zhì),動脈表面覆蓋著一層軟膜,靜脈雖然沒有完整的軟膜覆蓋,表面也覆蓋著柔腦膜細胞。在大腦皮質(zhì)中,膠質(zhì)界膜、軟膜、血管內(nèi)皮結(jié)合緊密不存在血管周空間[7-8],而在白質(zhì)中,毛細血管后微靜脈處,腦薄壁細胞基膜與血管基膜分開形成血管周空間[9-10],血管周空間中存在少量的抗原呈遞細胞。膠質(zhì)界膜、血管基膜、血管內(nèi)皮細胞在毛細血管的血液與腦實質(zhì)之間構(gòu)成血腦屏障,控制著液體和可溶性物質(zhì)的進出,免疫細胞的進入發(fā)生在毛細血管后微靜脈處)。除此之外,腦室中血管的可溶性物質(zhì)和免疫細胞可直接進入脈絡(luò)叢基質(zhì),脈絡(luò)叢表皮細胞在血管和腦脊液之間形成血–腦脊液屏障,調(diào)控著腦脊液中的物質(zhì)組成以及免疫細胞的進入(圖1C)。因此,調(diào)控免疫細胞進入的主要屏障是血管內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)界膜和脈絡(luò)叢表皮細胞。

2神經(jīng)免疫系統(tǒng)傳入通路

2.1其他器官淋巴引流通路中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)淋巴管,但機體其他器官中淋巴管廣泛存在。組織中的淋巴管有利于保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡,除此之外,淋巴管對發(fā)揮免疫監(jiān)督功能起著重要作用。淋巴管將抗原、抗原呈遞細胞如吞噬細胞(macrophage)、樹突細胞(dendriticcell,DC)從外周組織液中運輸?shù)搅馨徒Y(jié)中,引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當樹突細胞識別外來抗原后被激活,細胞表面CCR7表達量上升,介導(dǎo)樹突細胞向表達有CCR7配體CCR21的淋巴管內(nèi)皮細胞移動,進入淋巴管到達淋巴結(jié),隨后T細胞和B細胞被激活產(chǎn)生效應(yīng)T細胞和抗體,通過傳出淋巴管重新進入血液中,到達靶器官,發(fā)揮免疫功能[11]。在腦實質(zhì)中,小膠質(zhì)細胞(microglialcells)發(fā)揮呈遞抗原的作用,但小膠質(zhì)細胞表面MHC分子的表達受到神經(jīng)元電活動的抑制,細胞因子或者神經(jīng)疾病破壞這種抑制作用后,MHC表達量上升,接下來將抗原呈遞給T細胞[12]。血管周和腦脊液存在專職抗原呈遞細胞,如吞噬細胞和樹突細胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)的淋巴管。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要有兩種細胞外液,存在于腦室和蛛網(wǎng)膜下腔空間的腦脊液以及腦實質(zhì)中的組織液。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)淋巴管,但兩種液體都可通過特殊的淋巴引流途徑進入頸淋巴結(jié)(cervicallymphnode)和腰淋巴結(jié)(lumbarlymphnodes)。組織液沿著毛細血管和動脈的基膜進入淋巴結(jié),免疫細胞不能沿著狹窄的血管周空間從腦實質(zhì)進入淋巴結(jié);腦脊液進入淋巴結(jié)的途徑是通過硬膜淋巴管和與腦脊液相通的鼻淋巴管,該途徑可以則運輸免疫細胞。組織液與腦脊液淋巴引流途徑不同的運輸抗原呈遞細胞的能力可能是其具有不同的免疫應(yīng)答能力的主要原因。

2.2組織液淋巴引流通路Szentistvanyi等[13]在實驗動物的基底核中注入放射性示蹤物,結(jié)果在頸淋巴結(jié)中可以觀察到該示蹤物,說明組織液可流向淋巴結(jié)中。之后,熒光示蹤物實驗觀察發(fā)現(xiàn),注射到大腦組織液中的可溶物沿著約100nm厚的頸動脈和頸毛細血管基底膜流動[14]。這些實驗表明,腦實質(zhì)中組織液的淋巴引流是通過壁內(nèi)血管周通路,組織液從腦實質(zhì)中沿著動脈和毛細血管基膜流向頸淋巴結(jié)和腰淋巴結(jié)。壁內(nèi)血管周狹窄的空間限制了組織液中可運送物質(zhì)的大小,直徑超過0.02μm的物質(zhì)、抗原呈遞細胞、淋巴細胞都不能通過此途徑運輸,缺乏運輸抗原呈遞細胞和淋巴細胞的能力可能是腦實質(zhì)不容易發(fā)生免疫反應(yīng)的主要原因。組織液淋巴引流通路對于保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡以及有害物質(zhì)的清除有著重要作用。

2.3腦脊液淋巴引流通路腦脊液由各個腦室的脈絡(luò)叢產(chǎn)生,通過循環(huán)途徑進入蛛網(wǎng)膜下腔,腦脊液一方面為腦提供浮力,一方面有助于神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞因子等物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的循環(huán)。一部分腦脊液通過蛛網(wǎng)膜絨毛、蛛網(wǎng)膜顆粒進入上矢狀竇,重新進入血液循環(huán)保持動態(tài)平衡,另一部分腦脊液則從蛛網(wǎng)膜下腔進入淋巴結(jié)。雖然在人類中蛛網(wǎng)膜絨毛、蛛網(wǎng)膜顆粒發(fā)育較好,但是在兔子、綿羊等其他哺乳動物中蛛網(wǎng)膜顆粒較小,據(jù)估計約有50%的腦脊液進入淋巴結(jié)。最開始發(fā)現(xiàn)的腦脊液淋巴引流通路是與腦脊液相通的鼻淋巴管,腦脊液沿著嗅神經(jīng)分支穿過篩骨板進入鼻淋巴管,隨后到達頸淋巴結(jié),這條通路在嚙齒類動物和人類中都得到證實,CD4+T細胞、單核細胞、樹突細胞可以通過該條通路進入頸淋巴結(jié)[15-16]。相似的沿著腦神經(jīng)根和脊神經(jīng)根進入頸淋巴結(jié)和腰淋巴結(jié)的通路也隨后被發(fā)現(xiàn)。最近的研究證實,腦脊液還可通過存在于硬膜中的傳統(tǒng)淋巴管進入頸淋巴結(jié)[17]。早在1987年,人們就發(fā)現(xiàn)了硬膜淋巴管,但是對于硬膜淋巴管與腦脊液淋巴引流之間的關(guān)系并不清楚,Aspelund等[17]最近發(fā)現(xiàn),硬膜淋巴管可以吸收鄰近的腦脊液,通過頭蓋骨底部的小孔將腦脊液輸送到頸部淋巴結(jié),硬膜淋巴管發(fā)育不良的轉(zhuǎn)基因小鼠,大分子物質(zhì)從軟膜下空間到頸淋巴結(jié)的運輸明顯受到抑制,說明硬膜淋巴管是腦脊液淋巴引流的重要通路,雖然其解剖學(xué)通路還不清楚,腦脊液中的液體、大分子物質(zhì)、免疫細胞可通過該通道進入淋巴結(jié)。腦脊液中的抗原呈遞細胞可直接運輸?shù)搅馨徒Y(jié)可能是腦膜和腦室不具有免疫豁免特點、可以發(fā)生快速炎癥應(yīng)答的主要原因,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)不容易發(fā)生免疫反應(yīng)不同。雖然組織液和腦脊液之間通過不同的通路進入淋巴結(jié),但它們之間存在著聯(lián)系。研究表明,注射到腦脊液中示蹤物沿著血管周通路進入腦和組織液中,但是該通路與組織液淋巴引流途徑不同,流向組織液中的示蹤物也可以回到腦脊液中。組織液和腦脊液相互交流的意義以及組織液中的抗原是否可以通過該通路從腦實質(zhì)進入淋巴結(jié)還不清楚。

3神經(jīng)免疫系統(tǒng)傳出通路

3.1免疫細胞組織特異性運輸系統(tǒng)研究表明,樹突細胞在加工抗原時攜帶著該環(huán)境特定的信息,通過抗原呈遞過程將信息傳遞給效應(yīng)淋巴細胞,使效應(yīng)淋巴細胞從淋巴結(jié)運輸?shù)教囟ǖ慕M織中去。比如,來自食物中的維生素A被樹突細胞識別,通過抗原呈遞使引流到小腸淋巴結(jié)中的效應(yīng)T細胞表達CCR9和α4β7整合素,通過小腸血管內(nèi)皮細胞相應(yīng)配體CCL25和MAdCAM-1進入小腸中;陽光中的紫外線誘導(dǎo)維生素D的產(chǎn)生,通過樹突細胞抗原呈遞過程,使引導(dǎo)到皮膚淋巴結(jié)中的效應(yīng)T細胞表達CCR4和CCR10,與皮膚中血管內(nèi)皮細胞上的特性性配體CCL27、CCL17和E-整合素識別并進入皮膚中[12]。通過該系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性T細胞運輸系統(tǒng)還沒有被研究清楚,但有研究表明,在自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)動物模型中,頸淋巴結(jié)中中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性T細胞的激活介導(dǎo)了神經(jīng)炎癥,移除淋巴結(jié),阻斷淋巴結(jié)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)引流通路緩解了神經(jīng)炎癥癥狀[18],說明免疫細胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性運輸系統(tǒng)的存在。現(xiàn)在的研究表明,通過不直接穿過中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管,而是先在肺中聚集調(diào)整基因表達,上調(diào)化學(xué)因子受體、黏附因子的表達量,提高免疫細胞進入中樞神經(jīng)的能力[19]。

3.2免疫細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)

3.2.1免疫細胞進入腦脊液和血管周空間

雖然在正常人體內(nèi),腦實質(zhì)缺乏組織駐留T細胞(tissue-residentTcells)和B細胞,但是腦脊液和室管周中存在固有免疫細胞。與身體其他地方不同,腦脊液和室管周的免疫細胞由少部分先天免疫細胞和多數(shù)固有免疫細胞組成,且固有免疫的類型受到限制,一般為效應(yīng)T細胞(effectorTcell)、效應(yīng)記憶T細胞(effectormemoryTcell)以及中央記憶T細胞(centralmemoryTcell)。這些免疫細胞在正常生理情況下穿過腦屏障外層進入腦脊液和血管周空間,發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能。研究表明,CD4+T細胞主要通過三條通路進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(圖1)[20]。第一條途徑:CD4+T細胞可直接穿過軟膜下腔靜脈或蛛網(wǎng)膜下腔靜脈進入軟膜下腔以及蛛網(wǎng)膜下腔。第二條途徑:CD4+T細胞在毛細血管后微靜脈處穿過血管內(nèi)皮細胞進入血管周,在毛細血管后微靜脈處,腦屏障中的血管內(nèi)皮細胞持續(xù)表達VCAM-1,激活的CD4+Th1細胞表達α4β1-整合素與之識別,從而穿過血腦屏障外層進入血管周。在腦室中,CD4+T細胞還可以穿過血–腦脊液屏障進入腦脊液中,CD4+Th17細胞表達CCR6,構(gòu)成血–腦脊液屏障的脈絡(luò)叢表皮細胞,特異表達CCR6配體CCL20,從而介導(dǎo)CD4+Th17穿過血–腦脊液屏障進入腦脊液[12]。雖然有研究認為,脈絡(luò)叢表皮細胞表達ICAM-1和VCAM-1,在介導(dǎo)T細胞進入時發(fā)揮作用[21],但是ICAM-1和VCAM-1位于脈絡(luò)叢表皮細胞靠腦脊液一面,因此,血管中的免疫細胞不能識別[22]。免疫細胞穿過血腦屏障外層和血–腦脊液屏障進入腦膜和腦室中,而進入腦實質(zhì)中,則需要穿過腦屏障內(nèi)層的膠質(zhì)界膜。

3.2.2免疫細胞進入腦實質(zhì)

CD4+T細胞進入中樞神經(jīng)后如果沒有與腦脊液和血管周的抗原呈遞細胞上特異的抗原結(jié)合,它們將經(jīng)歷細胞凋亡或者通過腦脊液淋巴引流途徑離開中樞神經(jīng)系統(tǒng),CD4+T細胞與相應(yīng)抗原呈遞細胞的識別對于T細胞進入腦實質(zhì)是必需的。CD4+T細胞與相應(yīng)抗原呈遞細胞識別后一方面維持其生存,一方面使之激活釋放促炎癥因子。這些炎癥因子改變了血管內(nèi)皮細胞以及脈絡(luò)叢上皮細胞的特性,其他化學(xué)因子和黏附因子的表達量上調(diào),因此其他類型的免疫細胞可以穿過血腦屏障的血管內(nèi)皮細胞和血–腦脊液屏障進入腦脊液和血管周,包括樹突細胞、單核細胞(monocytes)和骨髓細胞(bonemarrow)。TNF-α的表達使招募的骨髓樣細胞表達MMP-9和MMP-12,MMP-9和MMP-12選擇性剪切星形膠質(zhì)細胞足,從而使免疫細胞穿過膠質(zhì)界膜進入腦實質(zhì)[23-24]。腦脊液和血管周中的免疫細胞不會引起疾病,除非免疫細胞穿過膠質(zhì)界膜進入腦實質(zhì),腦實質(zhì)中免疫細胞的進入破壞了中樞神經(jīng)的穩(wěn)態(tài)。

4結(jié)論與展望

雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免部位,但是不包括腦膜和腦室部位,其原因主要是其特殊的淋巴引流免疫傳入通路以及由受體介導(dǎo)的免疫細胞傳出通路。腦脊液淋巴引流通路主要是通過硬膜淋巴管和鼻淋巴管,通過該通路抗原呈遞細胞可進入淋巴結(jié),而腦實質(zhì)的組織液淋巴引流通路只允許液體和可溶性物質(zhì)通過,抗原呈遞細胞則不能通過該通路,抗原呈遞細胞運輸能力可能是腦實質(zhì)與腦膜、腦室不同的免疫應(yīng)答能力的主要原因。除此之外,免疫細胞進入腦實質(zhì)要通過兩步,首先要通過腦屏障外層的血管內(nèi)皮細胞,血–腦脊液屏障的脈絡(luò)叢上皮細胞或蛛網(wǎng)膜靜脈進入血管周或腦脊液,然后穿過膠質(zhì)界膜進入腦實質(zhì),該進入過程依賴于不同的表達受體。然而在其他組織中,免疫細胞的進入并不會經(jīng)歷該限制性的通路,這也可以說明腦實質(zhì)不易發(fā)生免疫反應(yīng)的原因。另外,腦實質(zhì)中缺乏組織駐留T細胞,腦膜和腦室中存在組織駐留T細胞;腦實質(zhì)中缺乏MHC分子的表達,腦膜和腦室中存在巨噬細胞和樹突細胞。這些都是腦實質(zhì)與腦膜、腦室具有不同免疫應(yīng)答能力和腦實質(zhì)存在免疫豁免特點的原因。免疫細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致其內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致相關(guān)的疾病(如阿爾茲海默病),而腦膜和腦室中的免疫細胞發(fā)揮免疫監(jiān)督的作用。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫傳入與免疫傳出通路進行了綜述,有助于理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的特殊關(guān)系。

作者：嚴意華1;林穎韜2;胡雪峰1 單位：1福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,2福建教育學(xué)院