益生菌治療炎癥性腸病研究進程范文
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［關鍵詞］炎癥性腸病;益生菌;潰瘍性結腸炎;克羅恩病
炎癥性腸病是一種世界性流行病，專指病因未明的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病等，其發病率存在著明顯的地域、種族差異，部分地區存在性別差異［1］。炎癥性腸病在各年齡段均有發病，以20～39歲最為高發［2］。近年來，我國炎癥性腸病的發病率也呈不斷上升的趨勢［3］。炎癥性腸病的傳統治療方法包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、抗生素及免疫制劑等，但存在著價格高、安全性低、療效差、無根治作用、病情易反復等缺陷，因此，迫切需要探索出相較于傳統治療更加安全有效的療法。近年來，隨著微生態學、遺傳學及免疫學研究的不斷進展，微生物制劑—益生菌作用于炎癥性腸病的臨床療效逐漸被發掘，其有望成為炎癥性腸病臨床治療的一大突破口。本文現就益生菌治療炎癥性腸病的研究進展作一綜述。
1炎癥性腸病的概念及流行病學特征
炎癥性腸病主要涉及克羅恩病和潰瘍性結腸炎。Saez-Lara等［4］將其定義為:一種由宿主腸道菌群免疫反應失調而引起的腸道慢性炎癥。有研究報道，炎癥性腸病的發生與腸道菌群、腸黏膜免疫、外界環境、遺傳易感性有較大關聯［5］。炎癥性腸病的發病率在不同的國家、地區及種族之間，差異很大［1-2］。近年來，炎癥性腸病的發病率在亞洲發展中國家不斷上升，推測可能與醫療資源的缺乏有關;而在西方國家，其發病率一直處于較高水平，無明顯波動。在大部分地區，潰瘍性結腸炎的發病率高于克羅恩病;但在某些特殊地區，如加拿大，克羅恩病的發病率可與潰瘍性結腸炎持平，甚至稍高。Ponder等［2］提出，炎癥性腸病患者的性別分布相對均等;在亞洲國家，潰瘍性結腸炎以男性患者居多，克羅恩病的男女比例無明顯差異;炎癥性腸病的發病年齡呈雙峰分布，第一發病高峰為20～39歲，第二高峰為60歲左右。
2益生菌的概念及分類
1989年，Fuller［6］首先提出了益生菌的現代概念，即“益生菌是通過改善腸道菌群平衡而對宿主有益的活性微生物添加劑”。如今，對益生菌的定義則為“通過攝取足夠的量，對宿主的身體健康能發揮有益作用的活的微生物”［7］。臨床研究最多的益生菌是雙歧桿菌和乳酸桿菌，糞腸球菌、某些非致病性芽孢桿菌及兼性厭氧地衣芽孢桿菌也有所涉及。益生菌現已廣泛應用于各種胃腸道疾病的治療中［8］;在免疫和心血管系統疾病等方面，益生菌也能發揮顯著療效。
3益生菌治療炎癥性腸病的作用機制
3.1益生菌可調節腸道菌群平衡
腸道菌群失衡是炎癥性腸病發生、發展的重要因素之一［9-13］，在病理情況下，腸道菌群多樣性下降，腸道細菌總數增加，致病菌(如大腸埃希菌、擬桿菌類等)總數也顯著增加，雙歧桿菌和乳桿菌類等有益菌比例明顯下降且總數低于致病菌［1，9］。Shadnoush等［10］研究結果表明，炎癥性腸病患者食用益生菌酸奶有助于通過增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌、降低擬桿菌等致病菌來改善腸道功能，且炎癥性腸病患者接受益生菌酸奶后，腸道菌群改善效果優于健康個體。益生菌可暫時在腸道定植，通過生成細菌素等抗菌物質，抑制致病菌的生長定植，同時減輕腸道毒性［11］。Coconnier-Polter等［12］發現，益生菌可通過產生乳酸，降低腸道局部pH，抑制腸道內具有毒力因子的微生物的生長，以此發揮抗菌作用，調節腸道菌群平衡。益生菌還可通過競爭腸上皮結合位點、腸腔內營養物質及定植空間來抑制腸道內致病菌生長［2，9］。Candela等［13］提出，雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌可與腸道致病菌，如鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌H10407等，競爭Caco-2細胞層的結合位點，抑制腸道致病菌的生長。
3.2益生菌可增強腸道屏障功能
在活動性炎癥性腸病中，腸黏膜發生炎癥反應伴腸道屏障功能受損，益生菌可通過不同機制，改善炎癥性腸病患者腸上皮屏障功能。益生菌可直接影響腸上皮細胞，恢復腸道黏膜屏障的完整性，減輕促炎細胞腔抗原刺激，并抑制腸黏膜炎癥反應［14］。Kühn等［15］提出，白細胞介素-10基因缺陷的小鼠可發展為與人克羅恩病相似的慢性結腸炎。Madsen等［16］應用含雙歧桿菌、乳桿菌等多種益生菌的復方制劑VSL#3干預白細胞介素-10基因缺陷的小鼠后，小鼠的結腸生理功能和屏障完整性正常化，黏膜分泌腫瘤壞死因子和γ-干擾素減少;同時，VSL#3還可分泌某種可溶性蛋白質因子，增強腸上皮屏障功能，抵抗沙門氏菌入侵。Krishnan等［17］發現，VSL#3可增加蛋白酪氨酸磷酸酶的蛋白水平和酶活性，修正跨膜電阻的減少，通過T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶依賴方式，降低γ-干擾素信號及其誘導的腸上皮屏障缺陷。因此，推測蛋白酪氨酸磷酸酶可作為益生菌恢復腸道屏障功能的治療靶點。閉合蛋白和連蛋白-1是參與維護屏障功能的緊密連接蛋白。Srutkova等［18］研究發現，長雙歧桿菌可保留葡聚糖硫酸鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠的腸上皮閉合蛋白和連蛋白-1的表達，降低腸上皮通透性，增強腸屏障功能。
3.3益生菌可減輕黏膜炎癥反應
益生菌可通過調控炎癥性腸病患者的細胞因子分泌水平，調節腸黏膜免疫，減輕腸道炎癥活動，緩解臨床癥狀。金丹等［19］將用從健康嬰幼兒糞便中分離的雙歧桿菌菌株進行預處理的Balb/c小鼠納入實驗組，將用4%葡聚糖硫酸鈉溶液誘導急性炎癥性腸病的小鼠納入模型組，實驗發現，實驗組小鼠腸道派伊爾結細胞的白細胞介素-10mRNA表達水平及結腸黏膜細胞的白細胞介素-10分泌陽性細胞數均明顯高于模型組，同時，腸黏膜炎癥明顯減輕，這說明益生菌可以刺激腸黏膜免疫系統，增強白細胞介素-10的分泌，減輕急性誘導炎癥性腸病小鼠的腸黏膜炎性反應。益生菌還可以通過調節黏膜T細胞的平衡和活性，特別是刺激調節性T細胞群，抑制黏膜炎癥活動。Kwon等［20］開發出一種含5株益生菌且具有強大抗炎特性的復合制劑IRT5，IRT5可下調Th1、Th2及Th17細胞因子水平，通過樹突狀細胞，高表達白細胞介素-10、轉化生長因子-β、COX-2及吲哚胺2，3-雙加氧酶，介導T細胞轉化為Foxp3+Treg細胞，上調CD4+Foxp3+Treg細胞因子水平，延緩炎癥性腸病的進程。腫瘤壞死因子-α是一種強效促炎性細胞因子，其在克羅恩病腸黏膜病變的發病中發揮重要作用。Borruel等［21］研究結果顯示，干酪乳桿菌和保加利亞乳桿菌腸可抑制黏膜腫瘤壞死因子-α的釋放，減少黏膜上皮層CD4細胞，這表明，部分益生菌可與腸黏膜免疫活性細胞相互作用，局部下調促炎性細胞因子水平，增強腸黏膜免疫功能。NF-κB與腸道炎癥的發生密切相關，其可調控腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6等細胞因子。有研究報道，雙歧桿菌可有效抑制腸黏膜NF-κB的活化，阻斷NF-κB信號傳導通路，減輕炎癥反應［22-23］。
4益生菌在炎癥性腸病治療中的臨床應用
4.1益生菌作用于潰瘍性結腸炎
大量臨床研究報道，益生菌及其制劑對于潰瘍性結腸炎患者的活動期誘導緩解和緩解期預防復發均有一定作用［24-26］。Tamaki等［24］研究結果顯示，接受長雙歧桿菌治療的潰瘍性結腸炎患者的疾病活動指數、Rachmilewitz內鏡指數及Mayo指數均較治療前明顯下降，而安慰劑組無顯著改變，這表明，長雙歧桿菌可有效促進活動期潰瘍性結腸炎緩解。Kruis等［25］研究提出，口服尼氏大腸桿菌12周可促進潰瘍性結腸炎癥狀緩解，其效果可與美沙拉嗪接近。Zocco等［26］研究報道，鼠李糖乳桿菌與美沙拉嗪緩解潰瘍性結腸炎的效果無明顯差異，且鼠李糖乳桿菌在延長潰瘍性結腸炎無復發時間方面更具優勢。
4.2益生菌作用于克羅恩病益生菌對克羅恩病是否有治療作用仍備受爭議。多項臨床研究報道，益生菌對于克羅恩病活動期的治療以及緩解期的維持的效果與安慰劑組無明顯差異［27-28］。Fedorak等［28］將119例30d內行結腸切除吻合術的克羅恩患者隨機分組后，分別給予多種益生菌復方制劑VSL#3和安慰劑進行治療，90、365d內患者復發率差異無統計學意義，但接受VSL#3治療的患者的腸黏膜炎癥細胞因子水平明顯下降。益生菌對于克羅恩病的治療作用在部分臨床研究中得到了體現［29-30］。Guslandi等［29］研究發現，布拉迪酵母菌聯合美沙拉嗪治療克羅恩病的復發率比單獨應用美沙拉嗪顯著下降。Fujimori等［30］選取10例無克羅恩病手術史的活動期克羅恩病患者開展臨床研究，所有患者均表現為接受常規治療后病情無緩解，給予這些患者大劑量益生菌結合益生元治療，在整個研究階段，患者可以自由調整益生菌和益生元的攝入量，治療后，7例患者的臨床癥狀得到改善，其中6例得到完全緩解，1例為部分緩解，其余3例無反應，且在整個治療過程中，患者無不良反應出現，因此，認為大劑量益生菌結合益生元治療可安全、有效地緩解活動期克羅恩病患者的臨床癥狀。
5總結與展望
益生菌在炎癥性腸病治療中具有很大潛力，其在調節腸道菌群平衡、增強腸黏膜屏障功能、調節腸黏膜免疫等方面發揮著重要作用。對于常規治療效果不理想且極易產生不良反應的炎癥性腸病患者，益生菌治療作用的發現無疑是炎癥性腸病臨床治療領域的一個突破和希望。今后應進一步開展針對性臨床研究，深入探討特定益生菌的作用機制，明確不同類型炎癥性腸病患者在發病不同階段的最佳益生菌品種選擇、治療劑量及療程把控，以提高益生菌對于炎癥性腸病的臨床療效。
作者：劉心意；孔桂美；錢鋒 單位：揚州大學醫學院