血清在結直腸癌患者中的臨床價值范文

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《結直腸肛門外科》2017年第1期

摘要：目的探討血清腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的表達在結直腸癌患者診斷中的應用價值。方法選取2015年2月至2016年11月于廣州市中醫醫院住院治療的結直腸疾病患者共130例，分為經手術病理組織明確診斷為結直腸癌患者90例（結直腸癌組），包括腸癌未轉移患者和腸癌轉移患者，經病理組織活檢為結直腸良性疾病患者40例（結直腸良性疾病組），同一時間段來院體檢健康人員40例（健康對照組），檢測所有受試人員血清TNF－α及腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）水平。各組數據不呈正態分布，采用非參數統計方法分析比較。結果結直腸癌組患者血清TNF－α水平在臨床TNM分期Ⅱ（中位數9．47pg／mL）、Ⅲ期（9．95pg／mL）、Ⅳ期（9．67pg／mL）明顯高于TNMⅠ期（6．59pg／mL）；在腸癌轉移組（9．95pg／mL）高于腸癌未轉移組（8．03pg／mL），差異有統計學意義（P＜0．05）；TNF－α在不同年齡、性別受試者上的表達沒有明顯差異（P＞0．05）。各檢測指標ROC曲線下的面積：TNF－α為0．868，CEA為0．912，CA724為0．523，3項聯合檢測為0．940。結論TNF－α在結直腸癌發生、發展過程中表達增加，其血清水平檢測有一定臨床應用價值，TNF－α在不同年齡、性別受試者上表達沒有明顯差異，具有廣泛適用性。血清TNF－α、CEA、CA724的聯合檢測，在結直腸癌患者中水平明顯升高，3項聯合檢測可起到優勢互補，增加大腸癌診斷的敏感度，作為大腸癌的早期診斷、療效評價和預后監測有意義的參考指標。

關鍵詞：結直腸癌；腫瘤壞死因子－α；轉移

結直腸癌是發生于結直腸部位的常見消化道惡性腫瘤，好發部位為直腸及直腸與乙狀結腸交界處，近年來發病率逐年升高，5年生存率較低，腫瘤侵襲和轉移是導致結腸癌患者預后差及死亡的重要因素。近年來研究表明細胞因子失衡與腫瘤的侵襲和轉移密切相關，慢性炎癥可能是導致腫瘤侵襲和轉移的重要原因之一［1－2］。腫瘤壞死因子α（TNF－α）是主要由單核－巨噬細胞系統分泌的一種重要的細胞因子，有研究發現其與腫瘤細胞的浸潤和轉移密切相關，促進腫瘤的進展［3－4］。本文通過對比不同臨床分期、腸癌是否轉移患者的血清TNF－α水平，探討其在結直腸癌患者早期診斷中的意義。

1資料與方法

1．1一般資料

選取2015年2月至2016年11月于廣州市中醫醫院住院治療的結直腸疾病患者共130例，男性68例，女性62例，年齡41～89歲，平均年齡67．3歲，其中90例結直腸癌患者（結直腸癌組），男性52例，女性38例，年齡42～89歲，平均年齡67．3歲；結腸癌患者53例，直腸癌患者33例，結直腸癌患者4例；腸癌未轉移患者47例，腸癌轉移患者43例；臨床TNM分期Ⅰ期16例、Ⅱ期31例、Ⅲ期32例、Ⅳ期11例。40例結直腸良性疾病患者（結直腸良性疾病組）包括結腸息肉、慢性結腸炎、潰瘍性結腸炎等良性病變，結直腸癌和結直腸良性病變患者均經病理組織活檢或手術病理組織明確診斷。選取同一時間段來院體檢健康人員40例（健康對照組），男性22例，女性18例，年齡41～88歲，平均年齡65．0歲。1．2儀器與試劑血清TNF－α測定儀器使用西門子DPC1000全自動化學發光免疫分析儀，血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈蛋白724（CA724）測定儀器使用羅氏Rochecobas－e601全自動電化學發光分析儀，試劑和校準品采用其公司原裝配套試劑，離心機為北京白洋BY－4000A。

1．3方法

2組患者于治療前空腹用一次性真空采血管采集靜脈血，室溫靜置30min，3500r／min離心10min，分離得到血清，置于－20℃冰箱保存待用。血清TNF－α、CEA、CA72檢測采用化學發光法，參考值：TNF－α0～8．1pg／mL，CEA0～10ng／mL，CA7240～8．2U／mL。以上項目均按試劑盒說明檢測，嚴格按照標準操作規程操作，并在室內質控在控范圍下檢測。1．4統計學處理統計學處理使用SPSS17．0統計軟件進行數據處理。各組數據不呈正態分布，采用非參數統計方法，用中位數及四分位間距［IQR，（P25～P75）］表示，兩數據間比較采用非參數完全隨機兩獨立樣本的軼和檢驗（Mann－Whitney法），多數據間比較采用非參數完全隨機多組獨立樣本的軼和檢驗（Krusdal－Wallis法）。診斷效能評價指標采用敏感性、特異性、準確度、陽性預測值、陰性預測值表示，采用SPSS17．0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線并進行Logistic回歸分析，評價各標志物指標單獨和聯合檢測ROC的診斷價值，以P＜0．05為差異有統計學意義。

2結果

2．1TNF－α作為結直腸癌的血清標志物的適用性研究

TNF－α在不同年齡、性別的受試者表達上的差異不具有統計學意義（P＞0．05），TNF－α作為結直腸癌血清標志物具有較廣泛適用性。

2．2TNF－α在結直腸癌患者TNM分期的不同表達水平研究

TNF－α在腫瘤發展過程中起重要作用，詳細結果顯示，TNF－α在結直腸癌患者TNMⅠ期TNF－α表達水平最低，與Ⅱ～Ⅳ期比較差異均有統計學意義（P＜0．05）。2．3TNF－α在結直腸癌患者腫瘤是否轉移的表達水平研究TNF－α在結直腸癌患者腫瘤轉移患者中的表達水平［9．95（8．47～12．93）pg／mL］高于腫瘤未轉移患者［8．03（6．59～10．25）pg／mL］，差異有統計學意義（P＜0．05），提示TNF－α在腫瘤浸潤及轉移過程中表達增高。2．4TNF－α聯合CEA、CA724在3組受試者中的表達水平差異TNF－α聯合CEA、CA724在結直腸癌組患者中的表達比結直腸良性疾病組及健康對照組明顯增高，差異有統計學意義（P＜0．05），3項血清標志物在結直腸良性疾病組和健康對照組的表達無明顯差異。2．5TNF－α、CEA、CA724聯合檢測作為結直腸癌的血清標志物的準確度及ROC曲線TNF－α、CEA、CA724作為結直腸癌血清標志物的準確度評價見表5，ROC曲線見圖1（見《國際檢驗醫學雜志》網站主頁“論文附件”）。TNF－α、CEA、CA724、TNF－α＋CEA＋CA724作為結直腸癌血清標志物的ROC曲線下面積分別為0．868（95％CI：0．791～0．944）、0．912（95％CI：0．863～0．962）、0．523（95％CI：0．412～0．635）、0．940（95％CI：0．889～0．992）。

3討論

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發病率位居惡性腫瘤第3位，腫瘤的侵襲和轉移是導致患者預后差及死亡的主要原因，其發病過程有多個因素影響。有研究發現腫瘤微環境是由腫瘤細胞、間質細胞（如炎性細胞、成纖維細胞等）、趨化因子及細胞因子等共同構成［5－7］。炎性細胞是腫瘤微環境中間質的重要組成部分，可分泌多種炎性細胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6），其中TNF－α主要由腫瘤相關巨噬細胞分泌，可以啟動慢性炎癥。研究表明，慢性炎癥在惡性腫瘤的發生和進展過程中發揮著重要作用，不僅可以促進腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移和血管生成，還為腫瘤的發生和進展提供適宜的腫瘤微環境［8－9］。

本研究結果顯示，TNF－α在結直腸癌組、結直腸良性疾病組和健康對照組的含量中位數結果分別為8．76、6．45、6．05pg／mL，表明結直腸癌組的TNF－α明顯高于結直腸良性疾病組和健康對照組，說明TNF－α對結直腸癌的診斷有一定意義，TNF－α很可能在結腸癌發生、發展過程中起了促進作用。研究表明TNF－α通過激活核轉錄因子κB（NF－κB）和活化蛋白1（AP－1）兩種炎性信號通路關鍵因子，通過這2條信號途徑來促進細胞的增殖和逃逸，從而促進腫瘤的定植［10－12］。TNF－α還可以通過穩定腫瘤上皮間質轉化的相關轉錄因子Snail，促進腫瘤的轉移［13－14］。本研究結果還發現，TNF－α作為結直腸癌血清標志物，對判斷腸癌是否發生轉移具有重要意義。TNF－α在腸癌轉移患者中的表達比腸癌未轉移患者明顯增高，而在臨床TNM分期上，Ⅰ期患者TNF－α表達水平最低，有腫瘤細胞淋巴轉移及遠端轉移的Ⅲ、Ⅳ期表達水平較高，這對判斷腸癌及其預后具有重要意義。生理學研究結果顯示TNF－α具有促進腫瘤生長的作用，其內源性自分泌的TNF－α可誘導成纖維細胞分泌蛋白酶，破壞間皮表層導致腫瘤發生浸潤，調控中性粒細胞的基因表達而促進腫瘤浸潤和轉移［15］。

ROC曲線顯示，CEA診斷結直腸癌最佳判斷界值為2．17ng／mL（AUC＝0．912，95％CI：0．863～0．962，靈敏度89．53％，特異度82．50％），而TNF－α最佳判斷界值為7．54pg／mL（AUC＝0．868，95％CI：0．791～0．944，靈敏度72．22％，特異度92．31％），ROC曲線下面積CEA（0．912）高于TNF－α（0．868），但CEA作為非特異性腫瘤標志物，僅有40％～70％結直腸癌患者的血清CEA升高，有研究表明部分結直腸癌患者血液CEA檢測結果呈陰性，而部分良性結腸病患者CEA則輕度升高［16］；CA724作為胃腸道腫瘤和卵巢癌的標志物，在本研究結果顯示，其靈敏度為34．78％，特異度為98．73％，診斷結直腸癌的ROC曲線下面積，單獨使用TNF－α（0．868）高于單獨使用CA724（0．523）；TNF－α、CEA、CA724聯合診斷ROC曲線下面積為0．940，證明3項血清標志物聯合診斷能夠有效提高診斷效能。TNF－α作為結直腸癌的血清標志物，對其早期診斷和轉移及預后具有重要意義，后續將擴大樣本量進行深入研究。

參考文獻

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作者：龍華婧；夏陽；劉道利；曾亭亭；邱芳華 單位：廣州市中醫醫院檢驗科