慢性丙型肝炎鐵代謝的失調范文

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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1肝鐵離子在丙型肝炎患者中的積累

1．1鐵離子濃度CHC能導致肝臟鐵離子積累，損傷肝臟。基于1/3的鐵離子儲存在肝臟中的假設，轉換成正常平均值后男性含量約為0．27g，女性約為0．13g［12］。研究證實鐵離子平均濃度在CHC患者的肝臟干重中為396(0～2105)和458(114～2190)μg/g［13］。這個研究說明假設肝臟質量都為1500g，CHC患者的肝鐵離子含量接近0．50～0．69g，是正常人肝鐵離子含量的2～5倍。CHC患者中鐵離子是否在肝臟或網狀內皮組織系統，或在大部分Kupffer細胞中占主要地位仍不確定。臨床研究發現鐵離子主要集中在網狀內皮組織系統，而另有研究報道表明鐵離子主要位于肝細胞中［14－15］。Fiel等［16］證明在CHC患者中鐵離子積累多存在于肝細胞中。

1．2鐵調素水平鐵調素通過對FPN的綁定下調其表達，導致血漿鐵離子濃度減少和胞內鐵離子含量增加［17］。Fujita等［18］首先證明，CHC血清鐵蛋白調節了鐵調素mRNA水平。值得注意的是，盡管鐵調素表達水平與血漿鐵蛋白以及肝鐵離子積累程度密切相關，但CHC患者的鐵調素表達水平低于慢性乙型肝炎(CHB)患者以及沒有感染HCV和HBV的慢性肝臟疾病患者，結果說明鐵調素在CHC鐵離子過載機制中起關鍵性作用。

2引起CHC肝鐵過載的內在機制

過量的二價鐵離子有高度活性，主要通過芬頓反應(fentonreaction)產生影響。例如，過氧化氫高活性羥基的反應。氧化應激作為肝損傷的主要機制和CHC密切相關［19］。在半數CHC患者中，已發現肝細胞線粒體超結構的改變伴隨著肝細胞和淋巴細胞中谷胱甘肽耗盡和氧化谷胱甘肽以及脂質過氧化作用標志物的增加［20］。活性氧化物可同時被病毒及炎癥細胞反應誘導，HCV核心蛋白和NS5A蛋白可通過線粒體損傷及釋放鈣離子從而產生活性氧化物［21－22］。伴隨著活性氧化物的產生、線粒體和細胞膜損傷、脂質體和DNA過氧化反應、脂質傳遞物的釋放和細胞儲存谷胱甘肽的消除，HCV表現出特殊的促肝鐵離子積累作用［23］。氧化壓力和鐵離子水平上升會強烈的促進DNA損傷、基因不穩定性和腫瘤發生。在CHC患者中發現，8－羥脫氧鳥苷氧化產生的DNA損傷標志物和肝鐵過載之間明顯相關［24］。

3HCV和炎癥對鐵調素轉錄的調控

3．1鐵調素信號通路調控鐵調素分子的信號通路主要有3種:Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子(januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK/STAT)［25－26］通路、骨形態發生蛋白/SMAD(bonemorphogeneticprotein/smallmotheragainstdecapentaplegichomolog，BMP/SMAD)信號轉導通路［27］和血色病蛋白/TfR(hemochromatosisprotein/transferrinreceptor，HFE/TfR)2信號通路。鐵調素和鐵轉運蛋白構成的復合體通過活化JAK2激酶激發JAK2磷酸化、內在化及降解。這相應的引起STAT3磷酸化及應答基因的改變。隨后，細胞因子信號轉導抑制物(suppressorofcytokinesignaling，SOCS)3抑制白細胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)α表達，減少了鐵調素的產生并完成負反饋調控［28］。此外，鐵調素可以被BMP/SMAD通路調控。轉化生長因子(TGF)β超家族成員BMP綁定和活化它們各自受體，從而促進R－SMAD磷酸化。這些復合物轉定位到核中增加了鐵調素基因(HAMP)的轉錄［29］。研究證明，BMP/SMAD通路中的BMP2、BMP4、BMP9和BMP6都參與了鐵調素基因表達調控［30］。與BMP/SMAD通路有關的鐵傳遞蛋白綁定鐵離子循環和細胞內鐵離子儲存同樣調控了鐵調素表達，但精確機制仍未闡明。細胞外調節蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)磷酸化可能和TfR2以及其綁定的全鐵運輸蛋白有關。已證明ERK1/2的磷酸化調控了弗林蛋白酶mRNA和蛋白表達水平。絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)可能通過弗林蛋白影響鐵調素表達［31］。

3．2HCV蛋白調控鐵調素研究顯示慢性病毒性肝炎可以降低鐵調素轉錄，隨之而來的問題是人體在感染HCV后鐵調素轉錄是怎樣被調低的?調控鐵調素的哪一條通路受到影響?HCV蛋白可以和宿主細胞相互作用，影響細胞信號通路、細胞周期調控、轉錄調控、細胞增殖、炎癥、肝纖維化和凋亡。對HCV蛋白功能性篩查表明，包括HCV結構蛋白和非結構蛋白在內的大部分蛋白都參與了和鐵調素表達有關的細胞信號通路(STAT3、MAPK和BMP/SMAD)調控，使得這些信號通路間的關系更為復雜［32］。在乙醇刺激的小鼠和缺氧處理的細胞中，氧化應激能通過失活轉錄因子而抑制鐵調素表達，包括CCAAT/增強子綁定蛋白(CCAAT/enhancer－bindingprotein，C/EBP)α和STAT3［33］。同樣，HCV核心蛋白也可通過抑制線粒體電子運輸誘導產生活性氧化簇(reactiveoxygenspecies，ROS)［34］下調鐵調素表達。Miura等［35］對肝癌細胞進行研究發現，HCV誘導的ROS通過增加組蛋白乙酰基轉移酶活性抑制了C/EBPα綁定。鐵調素啟動子活性和C/EBPα的DNA的結合活性降低伴隨著一個C/EBPDNA綁定抑制子同源蛋白的表達增加，并隨著表達多聚蛋白轉基因鼠中ROS水平增加而下調［36］。有趣的是，研究報道飲酒可以減少鐵調素轉錄并導致肝鐵過載。酒精代謝調節的活性氧化蔟通過C/EBPα抑制鐵調素轉錄［37］。因此，對于通過抑制C/EBPα活性干擾鐵調素轉錄而言，HCV相關的肝鐵離子過載和酒精誘導的肝鐵過載的內在機制有一定的相似性。

3．3炎癥因子調控鐵調素有研究證實，肝細胞中STAT3的活化與干擾素誘導的抗HCV活性效率有關［38］。STAT3是和炎癥性細胞素IL－6關聯的特異性炎癥應答通路［39］，在先天免疫中發揮作用。IL－6通過一個綁定在鐵調素啟動子內的STAT應答元件誘導鐵調素mRNA翻譯，從而調控這種應答［26］。在HCV相關的慢性肝臟疾病中IL－6的血清水平升高，這增加了IL－6通過STAT3刺激鐵調素表達的可能性，這種情況可能抵消了HCV誘導ROS引起的鐵調素轉錄抑制。考慮到鐵調素和血清鐵蛋白有顯著相關性以及鐵離子組織學的檢測結果，對于CHC中鐵離子濃度的應答，鐵調素的轉錄被認為是合理調控的。Girelli等［40］認為在慢性肝炎早期階段，HCV可能顯著抑制鐵調素的表達。但隨著鐵離子的積累，病毒因子的負性影響可能因此消除。在類似于CHC的疾病中，鐵調素的調控非常復雜，依賴于多種變量，包括個體特殊性和肝臟炎癥的不同階段，這可能解釋了感染HCV的慢性肝臟疾病研究中不同的肝鐵離子濃度變化報道。綜上所述，深入認識HCV感染中鐵調素的調控機制將有助于制訂新的丙型肝炎治療策略。在CHC患者中，除鐵調素調控外還有更多關于鐵離子動態平衡的復雜調控有待于進一步深入研究，如DMT、鐵運輸蛋白和TfR1/2。總之，闡明鐵離子穩態和相關信號通路之間的關系將促進HCV相關疾病的控制和治療。

作者：秦源郭永紅張穎賈戰生單位：第四軍醫大學唐都醫院全軍感染病診療中心西安交通大學醫學院第二附屬醫院感染科