低級別子宮內膜間質肉瘤的治療進程范文
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《臨床醫藥文獻電子雜志》2017年第80期
【指示性摘要】低級別子宮內膜間質肉瘤是一種罕見的婦科惡性腫瘤，臨床表現與一般婦科疾病相似，無特異性，因此，術前診斷困難，容易誤診或漏診。目前最佳的治療方式仍存在爭議，本文主要就低級別子宮內膜間質肉瘤的治療進展作一綜述。
【關鍵詞】子宮內膜間質肉瘤；治療；預后
子宮內膜間質肉瘤（endometrialstromalsarcoma，ESS）是一種罕見的惡性腫瘤，其發生率在所有子宮惡性腫瘤中不到2％，占所有子宮間葉細胞腫瘤的10％～15％，卻是僅次于平滑肌瘤的第二常見的子宮間質性腫瘤［1，2］。自1966年首次被NorrisHJ和TaylorHB提出后，其分類經歷了數次修正，最初根據核分裂象，將子宮內膜間質肉瘤劃分為低級別子宮內膜間質肉瘤和高級別子宮內膜間質肉瘤［3］，后來更多的研究將該腫瘤進一步細分，2016年NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南將ESS劃分為4個不同的類型：低級別子宮內膜間質肉瘤（low－gradeendometrialstromalsarcoma，LG－ESS），高級別子宮內膜間質肉瘤（high－gradeendometrialstromalsarcoma，HG－ESS），未分化子宮肉瘤（undifferentiateduterinesarcoma，UUS），子宮平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，ULMS）［4］。本病發病機制目前尚不明確，有研究顯示雌激素的長期刺激和LG－ESS的發生有關，他莫昔芬可使患者發生內膜腫瘤的風險升高2～7倍，尤其是子宮肉瘤，另外，肥胖、糖尿病、初潮年齡較小等也會增加患LG－ESS的風險［5，6］。由于該病發病率較低且病因不明確，目前臨床尚無明確的診療原則，本文從主要從治療方面對最新的研究結果進行綜述，為臨床診療提供幫助。
1臨床病理特征及診斷
LG－ESS常發生于圍絕經期女性，罕見于年輕女性，其常見癥狀或體征是陰道不規則流血、盆腔腫塊和痛經，腫瘤多原發于子宮內，偶有罕見病例原發于子宮外部［2］。LG－ESS由類似增生期子宮內膜間質細胞的細胞構成，多呈息肉狀凸向宮腔，可位于黏膜下層或肌壁間，形成棕褐色至黃色柔軟的息肉侵入子宮肌層和宮旁組織，通常邊界不清。切面常呈黃褐色，當出現廣泛的纖維間質時，也可呈蒼白色。由于LG－ESS臨床表現與一般婦科疾病相似，且沒有可靠的術前影像學表現或腫瘤標記物來區分ESS與子宮肌瘤或子宮腺肌病，因此極易誤診，約80％的ESS患者術前被診斷為平滑肌瘤或子宮腺肌癥［7］。組織病理學檢查是診斷金標準，因此術前診斷性刮宮和病理檢查被推薦使用，有研究顯示術前診斷性刮宮的靈敏度為71．4％［8］。
2分期
目前，ESS采用2009國際婦產科聯盟（FIGO）子宮肉瘤的分期標準。Ⅰ期：腫瘤局限于子宮，Ⅰa期：腫瘤最大直徑≤5cm，Ⅰb期：腫瘤最大直徑＞5cm，Ⅱ期：腫瘤擴散到盆腔，Ⅱa期：侵犯附件，Ⅱb期：侵犯子宮外的盆腔內組織，Ⅲ期：腫瘤擴散到腹腔，Ⅲa期：一個病灶，Ⅲb期：多個病灶，Ⅲc期：侵犯盆腔和（或）主動脈旁淋巴結，Ⅳ期：腫瘤侵犯膀胱和（或）直腸或有遠處轉移，Ⅳa期：腫瘤侵犯膀胱和（或）直腸，Ⅳb期：遠處轉移［9］。
3治療
3．1手術治療
目前，ESS的治療原則是以手術為主，子宮加雙附件切除是LG－ESS的主要治療方式（對育齡期患者可個體化選擇是否保留卵巢，晚期患者可行減瘤術），術后輔助治療亦有重要價值，2016美國綜合癌癥網絡（NCCN）子宮腫瘤臨床實踐指南指出：Ⅰ期可僅觀察或行激素治療，Ⅱ－Ⅳa期行術后激素治療±腫瘤靶向放療，Ⅳb期患者行激素治療±姑息性放療［4］。
3．1．1是否保留卵巢
盡管子宮加雙附件切除是LG－ESS的基本術式，但對于年輕患者是否可保留卵巢仍有爭議，鑒于ESS是激素依賴性腫瘤，常高度表達雌激素受體（estrogenreceptor，ER）和孕激素受體（progesteronereceptor，PR），因此大多數學者認為卵巢是需要切除的，如果保留卵巢將會有更高的復發率［8］，但雙側卵巢切除導致的生活質量降低及一些更年期癥狀，對年輕女性來說仍是個挑戰。而且有研究顯示保留卵巢雖然有較高的復發風險（切除雙側附件與保留雙側附件的復發率分別為15．6％和72．7％），但并不影響總生存率［10］，YamazakiH等報導的10例LG－ESS患者，其中有8位保留了卵巢，這8位患者中6例發生了卵巢復發，但卵巢保留與切除患者的中位存活時間并無明顯差異［11］，NasioudisD等對487例Ⅰ期LG－ESS患者的研究發現，336例切除卵巢的患者和151例保留卵巢的患者的總生存率無明顯差異（P＝0．41），但是鑒于許多高質量的研究發現保留卵巢有更高的復發率，因此他們建議在這個問題被明確之前不建議患者保留卵巢［12］。
3．1．2是否保留生育功能
由于ESS為低度惡性腫瘤，生長緩慢，因此有人提出，對于年輕、未生育的早期LG－ESS患者，是否可保留生育功能？XieW等報導了17例保留生育功能的早期年輕LG－ESS患者，中位年齡28歲，其中8位有懷孕計劃患者，5位成功妊娠，并均順利生產，且沒有出現先天異常的后代，總復發率為58．8％，復發患者均為Ⅰb期患者，因此XieW等認為Ⅰa期低級別子宮內膜間質肉瘤患者如有較強的生育意愿，可行保留生育功能的手術，Ⅰa期患者行保留生育功能的手術后有較高的復發風險，但局部復發后再行挽救性治療似乎并不影響治療效果和生存結果［13］。LaurelliG等報導了6例Ⅰa期LG－ESS患者，均選用宮腔鏡切除腫瘤聯合內分泌治療，其中3例自然妊娠，2例順利分娩，1例流產，隨訪期間未見復發（中位隨訪時間43．5個月）［14］，JinY等亦做了類似的報導，他報導的6例年輕的早期LG－ESS患者，均行腫塊局部切除輔助以內分泌治療，隨訪期間（21～55個月）無一例死亡，其中三例順利分娩［15］，但MorimotoA等認為腫瘤在復發的過程中會出現生物學行為的改變，而且報導了一例保留生育功能后經長期隨訪發現的致命病例，該患者在多次復發期間接受了手術、內分泌治療、化療治療、放射治療，但多次復發后腫瘤侵襲性增強，對治療產生抗拒，最終死亡。LG－ESS發病率較低，僅部分小數據報導支持保留生育功能，因此他們建議，在決定保留生育功能時應慎重［16］。
3．1．3是否清掃淋巴結
ESS通常較少發生淋巴結轉移，CuiR等報導的6例行淋巴結清掃的LG－ESS患者，均未發現有淋巴結轉移［8］。一個中國的研究發現淋巴結清掃僅對預測預后有幫助，對于無復發生存率和總生存率并無益處［10］。ChanJK和ShahJP報導ESS的淋巴結轉移率分別為9．9％和7％，并且ShahJP等發現淋巴結陽性患者與淋巴結陰性患者之間的5年生存率無明顯差別（86％vs95％，P＞0．05）［17，18］。YamazakiH等研究的9例未行淋巴結清掃的LG－ESS患者，盡管其中兩例發生了盆腔淋巴結復發，但復發后的生存時間分別達到了82個月和184個月［11］，一篇Meta分析顯示子宮肉瘤行淋巴結清除對預后及治療并無益處，除非患者已出現明顯的子宮外侵犯、臨床可疑的腫大淋巴結或是進展期腫瘤，否則不推薦行系統的盆腔淋巴結清掃術［19］。
3．2內分泌治療
由于ESS是激素敏感性腫瘤，患者一般具有較高的ER、PR表達率，分別可高達為75％、88．9％［8］，因此激素輔助治療常被作為一線治療方法。目前推薦使用的激素制劑包括：甲地孕酮、甲羥孕酮、芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AIs）［4］，研究表明孕激素類藥物可使ESS患者獲得長期益處（注意：因他莫昔芬對子宮內膜間質細胞有激動劑活性因而被禁止使用）［20］，但是長期應用大劑量孕激素不僅會導致體重增加，還會增加患嚴重抑郁及血栓栓塞的風險，因此AIs常作為ESS內分泌治療的合適選擇。一個評估AIs治療效果的回顧性研究顯示，其總緩解率為67％（其中60％為部分緩解，7％為完全緩解），疾病穩定率為20％［21］。因此，我們認為AIs尤其是第三代藥物，可有效的治療進展性LG－ESS，且患者副作用小，患者可耐受［22］。另外，促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogues，GnRHa）也可以作為一種選擇，對于復發或不可切除的ESS患者也有一定的療效［4］，用AIs和GnRHa治療進展期LG－ESS顯示出了較好的長期療效，并且因副作用較小已被廣泛應用［23］，但是由于缺乏客觀的數據，激素治療最有效的療程、劑量和持續時間仍無明確定論。
3．3化學治療及放射治療
LG－ESS患者輔助化療和放療并不作常規治療要求，相關的報導也較少，對于不能接收手術治療的晚期患者，治療上包括全身治療和（或）盆腔外照射和（或）近距離放療，全身治療是復發腫瘤的重要組成部分［4］，FengW等的單一變量分析顯示化療可延長早期低級別LG－ESS患者的無進展生存期［24］。目前，推薦用于子宮肉瘤的聯合化療方案包括：吉西他濱／多烯紫杉醇，多柔比星／異環磷酰胺，多柔比星／達卡巴嗪等［4］，MaedaO等報導一個腹腔播散的晚期LG－ESS患者，行全子宮加雙附件切除術，術后給予吉西他濱聯合多西他賽化療12周期，實現了完全緩解，4年后出現盆腔復發，行減瘤術，術后給予吉西他濱聯合多西他賽化療，再次實現完全緩解，25個月后出現了肝臟、胸膜、腹膜的轉移，因出現了抗吉西他濱和多西他賽反應，予以紫杉醇＋卡伯聯合醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、阿那曲唑化療18周期后，腫瘤減小且肝臟已恢復到正常［25］，LiN等報導接受放療和不接受放療的局部控制率分別為93．8％和57．1％，但是放療并不能延長總生存率［26］。
3．4復發的治療
LG－ESS臨床進程緩慢，但有晚期復發的趨勢，包括局部復發和遠處轉移，兩者最常見部位是盆腔、腹腔和肺［10，27］，當復發腫瘤可切除時，應選用手術治療［28］，NoueK等報導一例行全子宮切除的ESS患者，術后20個月復查時發現了肺轉移及腹膜播散，行部分肺葉及雙側附件切除術，6個月后行腹腔評估時發現腹膜腫瘤已消失［29］。另外，對于術后殘留或復發的LG－ESS患者亦可采用孕激素類藥物或AIs輔助治療［22］，有報導顯示用來曲唑治療5例不可切除的復發ESS，其中2例患者的完全緩解，分別持續了96個月、87個月［30］。NakamuraH報導一例行全子宮加雙附件切除后復發的ESS患者，術后口服甲孕酮輔助治療，后因不良反應較大而停藥，停藥后出現了局部復發，行全身化療聯合局部淋巴結放療并重新服用甲孕酮，僅部分有效。4年后患者又出現了肺和腹主動脈淋巴結轉移，予以來曲唑治療，患者疾病保持穩定，且7年無癥狀，這個案例說明AIs可作為二線藥物治療復發ESS［31］，尤其是第三代AIs，可有效的治療進展性LG－ESS［22］，WolfeH等的研究認為即使以往使用AIs治療失敗的患者，再次復發時仍可選用其它AIs，并報導了一例Ⅱ期的ESS患者，初次手術后予以孕激素輔助治療，1年后盆腔復發，行手術及輔助來曲唑治療，2年后再次復發，再次行根治性手術及第三代AIs依西美坦輔助治療，獲得了5年無瘤間期［28］。全身治療亦是復發腫瘤的重要組成部分，一個Ⅱ期試驗報導，對于不可切除或復發的腫瘤，吉西他濱聯合多西他賽化療是一個有效的治療方式［32］。其他推薦化療方案同上。另外Malouf的研究顯示對于局部晚期或復發的ESS患者放療可有效控制腫瘤復發和發展，且放療宜聯合化療，效果更好［33］。NCCN指南關于LG－ESS的復發后治療中指出：局部復發既往曾接受放療者可選擇：①手術探查＋病灶切除±術中放療（證據等級為3級）±化療；②化療；③激素治療；④腫瘤局部放療；孤立轉移灶可切除者可考慮手術切除或其他局部消融治療加術后化療或激素治療，或術后放療；不可切除病灶者行化療±姑息性放療（若病變緩解可考慮手術），或激素治療，或姑息性放療。播散性轉移者行激素治療±姑息性放療或支持治療［4］。
4預后
低級別ESS為低度惡性腫瘤，生長緩慢，預后良好。臨床分期與預后密切相關，ConklinCM等報導顯示FIGO分期Ⅰ期和Ⅱ期LGESS患者的5年生存率均超過了90％，而Ⅲ－Ⅳ患者的5年生存率為40％～50％［34］。BaiH等回顧性分析153例LG－ESS患者，發現其5年無復發生存率、總生存率、復發后生存率分別為66．1％、95．8％、82．9％，絕經后的、腫瘤累及宮頸的、淋巴結陽性均與生存期緊密相關，保留子宮、切緣陽性、子宮肌瘤剔除是獨立的復發不利因素［10］。另外有文獻報導LG－ESS雖預后較好，但有晚期復發的風險，復發一般發生在初診后的10～20年［35］，因此建議進行長期隨訪。
5小結
LG－ESS是一類罕見的間質惡性腫瘤，常發生于圍絕經期女性，臨床癥狀不典型，術前診斷困難。目前手術仍是LG－ESS的主要治療方式。放療、化療和激素治療是LG－ESS的重要輔助治療方法，激素治療亦可作為復發或轉移患者的有效治療方式。由于ESS發病率較低，相關研究數據較少，其最佳的治療策略仍需進一步研究。
作者：張慧慧；江浩；周詠春；汪庚明；張獻文