腫瘤個體定制化放療的療效范文

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《四川醫學雜志》2015年第五期

1BRGRT誕生的背景和依據

任何一種新治療策略的提出并被人們廣泛接受，必然都有其深刻的時代背景。那么，我們提出BRGRT放療策略的依據何在呢?

1．1當前對“個體化”精確放療的迫切需求，是BR-GRT產生的“原動力”。隨著現代放療技術的進步，人類對放射線劑量的計算及精確投照的控制能力顯著增強，但這并不意味著放療的核心目標“治療增益比”已經最大優化。隨著癌癥療效的提高和生存期的延長，人們對副作用的控制和生活質量的要求也日益提高。然而，現實面臨的問題是:不僅不同患者的同一類型腫瘤組織對放射線的敏感性存在差異，而且在同一患者的腫瘤組織在放療過程中敏感性也呈動態性變化;當然，同一患者的腫瘤組織和正常組織對射線的反應也會顯著不同。所有這些敏感性的差異和放射應答的變化，對放療劑量的要求必定不同，因此，為實現“療效最好、副作用最小”，需要“個體化應答引導的放射治療”。

1．2隨著對放射生物學應答研究的深入和相關知識的積累，使得“應答引導的放射治療”有了可能。當今生物學是本世紀發展最快最有成效的學科，隨著基因組、蛋白質組、轉錄組及代謝組等一系列組學技術的發展，人類對諸多生物學現象和機制的認識更加深入，積累了海量的信息和數據;同時層出不窮的影像功能、分子診斷技術(CT、MR、超聲、光學等)已在細胞、分子水平上與實驗室技術逐漸接軌，這勢必在未來與放射治療“精確本質”事件“DNA”事件完美結合。同樣地，分子生物學帶動了放射生物學進步，對放射引起的早期應答，細胞增殖、乏氧以及固有放射敏感性等核心問題均有了新的認識，相繼篩選出了一系列較為特異敏感的分子標志物，ATM、ADR、γ-H2AX、MDM2、Bcl/Bax等已得到臨床試驗的初步驗證［4］。至今，人們對放療引起的分子、細胞、組織和系統各層次的生物應答均有了全面深入的認識。所有這些成果都為BRGRT的最終實現提供了知識上的儲備。

1．3放射物理和生物成像技術的進步為BRGRT提供了技術上的保障。以功能影像、分子成像、代謝成像等為代表的生物/生理成像技術，不同于傳統的解剖學成像，可將組織細胞內所有的生理、生化、代謝及信號轉導過程通過影像技術而“可視化”，使我們得以適時動態獲取活體內的腫瘤和正常組織的生物學信息。同樣地，放射治療物理學也遠超出“放射”這一狹小空間的發展，近年來取得的豐碩成果在高能物理、數理模型、智能定位、劑量計算、大數據平臺質控等臨床應用理念上已使得放療更加精確，隨著對BED、EUD、α/β、TCP和NTCP等臨床物理計劃設計概念理解深入，使得所有生物學信息有可能轉化成放射物理學優化手段［5］，后者永遠是放療的最終執行者。綜上所述，BRGRT這一新的放療模式既有臨床上的迫切需要，又有了生物學知識的儲備，尤其是現代放射物理和影像技術提供了技術上的保障，使其具備了可行性。因此，可以相信BRGRT必將進入臨床，成為未來放療的主流模式。

2應答引導的放射治療(BRGRT):概念、特征及現狀

基于放射線作用于腫瘤和人體正常組織所致的各種放射生物學反應，實時、動態調整和優化放射治療計劃和組織敏感性修飾等，以獲得真正個體化的最佳治療增益比。具體來講，放射生物學應答包括①分子水平的反應，比如DSB，ATM、ATR、γ-H2AX，以及早期反應分子如Egr-1、c-fos等;②細胞水平的反應，比如細胞凋亡、細胞自噬、細胞增殖速率及細胞周期改變等;③組織器官水平的反應，包括體積的變化、炎癥、水腫、纖維化等;④整體水平的應答，包括各種細胞因子如IL-1、IL-6、TNFα、TGFβ整體表達水平的改變等。可以看出，放射應答應該是多層次、全方位和立體的，既包括了腫瘤組織也涵蓋了正常組織，既包括了早期的急性反應也包含了晚期組織反應，既有局部的也有全身的。基于以上放療應答，對放療的反饋優化包括了①放療計劃本身的優化，包括同一靶區內不同敏感性部位的劑量繪畫技術;劑量分割模式等。②對腫瘤組織的放射增敏劑，以及對正常組織的放射防護因子;比如，對胸部放療的患者，基于TGFβ和肺纖維化損傷的密切相關性，依據患者外周血TGFβ的水平，采取相應措施阻斷放療肺纖維化的發生。③基于放射引起的分子改變所實施的靶向治療，以及基因放射治療等。這里指出了應答如何引導放療，不僅僅是放療靶區劑量分布的優化，也包括對腫瘤組織的增敏和正常組織的保護，以及分子放射治療，全方位地修飾放療過程，BRGRT有可能在未來做到治療增益比最大化。BRGRT不僅是一種新的治療模式，更是一個全新的放療理念，其流程始于放療開始的第一次分割劑量或幾次分割劑量之后，貫穿于整個放療進程，不同的優化手段可在不同的放療階段介入，總之，整個放療進程的每次分割都應該不同，有所區別，根據腫瘤和正常組織的不同應答而動態優化。

2．1BRGRT的優勢和特點應答引導的放療是在自適應放療(ART)基礎上發展起來的一種新理念，在放療優化的依據和內容上更進一步，更強調了生物、物理和化學等多角度多層次的信息綜合，尤其是注重實時動態放療過程和整體性，更加接近醫學的終極模式(P2醫學)，即個體化(Person-alization)醫學和預測醫學(Predictivemedicine)。其主要特征是，不僅實現了生物學上的個體化，也做到了時間和空間上的個體化;也可根據無創、有創的生物和生物醫學臨床海量信息做到轉化為實時物理劑量預測性ART物理治療。

2．2BRGRT特征①信息綜合化。該模式充分利用來自于人體的多個層次的信息，即放射線引起的一系列“應答”，非侵入性無創獲得關于腫瘤組織和正常組織的主要生物學特性，也包括生理、生化的，既有全身也有局部的，既有靜態的也有動態的。利用科學的手段將這些信息“轉化”成放射治療的優化策略。②通常情況下，利用分子標志物“預測”腫瘤放射敏感性難以達到理想的敏感性和特異性。BRGRT避開了這一瓶頸問題，它不考慮腫瘤的缺氧狀態、細胞增殖等生物學背景，直接以放療引起的最終結局:細胞死亡的比率及分布情況來修飾靶區劑量的分布。③技術集成化。值得注意的是，BRGRT最大優勢在于它融合所有可能的優化手段，貫穿整個放療過程，不遺漏任何一個關鍵環節，放療計劃的優化，放療實施中的質量保證，腫瘤和周圍危險器官的放射敏感性修飾，科學地利用各種物理和生物的手段，并有機地整合在一起，實現放療優化技術的集成化。④療效最優化。這一放療模式綜合了所有正常組織和腫瘤組織的各種放射反應，真正實現了個體化技術，同時也最大限度利用了最系統全面的優化手段，必將給患者帶來最大利益，副作用最小，療效最佳。

2．3BRGRT現狀回顧當今放療現狀，并結合四川省腫瘤醫院放療中心工作實踐，BRGRT的理念已初露端倪;在近15年率先開展的鼻咽癌精確放療過程中，我們一貫堅持探索的多次計劃模式，即在放療過程中，MRI動態觀察病灶體積變化，依據病灶大小重新勾畫靶區并修正放療計劃，以達到不遺漏靶區的情況下，最大限度地保護危險器官。經過多年的大量工作和系統的研究，我中心已總結出放療中鼻咽癌病灶變化規律，并據此初步探索出最佳的修正計劃時機。我們的結果表明，修正后的靶區覆蓋率100%，正常組織劑量降低15%，放療反應減輕40%，局控率99%，5年生存率90%［6］。胡超蘇等觀察了鼻咽癌調強放療過程中的靶區解剖及劑量分布的變化，18次分割放療后重掃CT，比較新老計劃在新CT的劑量和靶區體積，結果發現，雙側腮腺體積比初始縮小6cc左右，新計劃腮腺劑量下降2．57-2．97Gy;同樣其他關鍵器官劑量也有明顯變化，相比老計劃，新計劃中腦干劑量由6．51Gy降至0．08Gy，脊髓由7．8Gy降至0．05Gy。據此，他們得出結論:鼻咽癌放療中根據病灶體積變化進行的再計劃可以更好地保護腮腺、脊髓和腦干等危險器官［7］。EricK．Hansen等分析了13例頭頸部腫瘤調強放療中再計劃的靶區和危險器官的劑量變化，結果提示，再計劃可使病灶和高危臨床區的劑量提高0.8－6.3Gy和0.2－7.4Gy不等，脊髓和腦干的最大劑量下降0.2－15.4Gy和0.6－8.1Gy［8］。JamesMechalakos等采用每周一次CBCT的辦法觀察了1例復發鼻咽癌頸部巨大包塊的縮小對脊髓劑量的影響，結果發現單純的病灶縮小對脊髓劑量分布并沒有太大影響［9］。Y．Zhang等觀察了放療再計劃在非小細胞肺癌放療中的作用，初步觀察了多程計劃治療模式在肺癌治療的作用，不僅大大提高了病灶的投照劑量，也最大限度保護了正常肺組織［10］。分析以上鼻咽癌和肺癌再計劃治療，本質上屬于應答引導的放療模式，放療過程病灶體積的變化是放療引起的最基本的放療應答，利用這一放療反應重新勾畫靶區，修正放療計劃，引導鼻咽癌的調強放療，體現了BR-GRT放療的核心精神，可以推斷，隨著分子影像技術的進步，將有越來越多的生物學應答用于引導放療優化。另一個BRGRT實踐的例子:我院在晚期同一個患者的多個不同病灶區，根據屬性及生物信息采用不同分割劑量和分割方式，在短期評估治療分割劑量在病灶的變化和正常組織反應，找出獲得最佳療效的分割方式，以便決定最終主體在在空間、物理不同模式設計的最佳劑量上完成治療，初步的統計結果(未發表的數據)顯示，這種治療模式不僅大大提高了腫瘤的局控率，也顯著減輕了放療副作用，實現了局部晚期患者利益最大化。再次證明了BRGRT放療理念的初期研究科學性和先進性。

3BRGRT和BGRT的區別

可以看出，BRGRT充分考慮了放射引起的個體差異性生物應答，并將這種差異反饋到放療計劃和執行過程，通過反復的反饋和修正才使放療徹底實現“量體裁衣式”優化。目前的生物調強放療模式是根據治療前的生物學信息，如乏氧、增殖及敏感性預測分子來指導放療，所有這些只是治療前的預測，不一定代表實際放射應答情況。生物現象的復雜性，很難發現理想的預測標志分子;放療應答涉及復雜的分子網絡，單一或少數幾個分子標志難以真實描繪放療結果;事實上，由于現實病例的復雜性，大小、部位以及個體差異，現有的任何分子標志僅能一定程度上(特異性、敏感性低)代表了放療的實際反應。而BRGRT則是根據放療引起的腫瘤和正常組織的實際反應來反饋到放療計劃的修正和優化，這是一種“投石問路”式的策略，顯然比前者更貼近實際預后。BRGRT采用的是逆向思維，越過放射生物學機制的“潘多拉盒子”，以實際放射應答反饋指導放療，這是一種高效務實的思路，省去中間復雜的機理和過程。這種實時放射應答引導的放療模式，不僅使腫瘤得到了最合適的照射劑量，也兼顧了正常組織的實際耐受劑量，而目前現有的正常組織耐受劑量標準均是經驗性的或人群平均水平，并非個體實際耐受水平，或許具體的病人耐受劑量高于當前的耐受劑量標準，可適當提高腫瘤劑量，而不會出現嚴重的放療副作用。

4BRGRT放療模式的未來趨勢

現今，雖然少數放療學家們已開始探索試用BR-GRT，并在某些腫瘤的放療中取得可喜的療效，但距實現真正的BRGRT還要進行大量的研究，尚有諸多問題待解決:①尋找一系列能確切代表分子、細胞和整體等層次放射應答的標志物，不僅能可靠地代表腫瘤組織的控制情況和臨床療效，也能反映正常組織的敏感性和耐受劑量。雖然已有相當數量的類似分子處于研究中，但特異又敏感的標志物還很少，也許miRNA、單細胞等快速進展的分子生物學研究未來更趨于合理的分子放射生物學評估。②建立一整套檢測以上放射應答的技術手段，必須是無創的、實時的、動態地獲取活體內的腫瘤和正常組織放射生物學應答。現有的分子功能成像技術如PET、SPECT、fMRI等，尚不能完全滿足BRGRT的實際需要，未來超聲、介入、光學醫學等特異的標志與現代影像構成的復合研究組學更具挑戰性。③探索如何將所獲放射應答的信息整合到放療計劃，需要充分利用物理和數學手段，往往是跨學科的，把各種放射反應反饋融合進放療過程。④作為一種新的治療模式，BRGRT需要建立起標準化的工作流程和規范，以便推廣和普及，大數據網絡化的現代信息轉化在放療應答與質控上應具有更實際可靠的應用價值。總之，BRGRT是在現有的IMRT、IGRT、ART基礎上，充分融合了生物學、物理學、影像技術、數學及計算機科學等前沿理論和技術，順應個體化醫學發展趨勢，代表未來主流放療技術的一種治療模式。相信在各類科學家的共同努力下，BRGRT將得到更深入的發展并造福腫瘤患者。

作者：王衛東 郞錦義 單位：上海交通大學附屬第六人民醫院  四川省腫瘤醫院放射腫瘤治療學醫學重點學科