復(fù)方中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究進(jìn)程范文

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摘要:中醫(yī)藥在整體觀和辯證論治理論指導(dǎo)下，對復(fù)雜疾病的治療有著獨特優(yōu)勢，但因復(fù)方中藥“多成分、多途徑、多靶點”協(xié)同作用的特點，使其現(xiàn)代化進(jìn)程緩慢。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起，其整體性、系統(tǒng)性的特點與中醫(yī)藥整體觀、辯證論治原則一致，目前已被廣泛應(yīng)用于中藥研究。本文將對中藥復(fù)方研究現(xiàn)狀、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概況進(jìn)行概述，主要從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、新藥研發(fā)、新適應(yīng)癥、中藥配伍規(guī)律等方面介紹網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)方研究領(lǐng)域中的應(yīng)用及存在的問題。

關(guān)鍵詞:復(fù)方中藥;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);研究進(jìn)展

隨著單靶點、高選擇性的新藥物在復(fù)雜疾病治療上不斷出現(xiàn)安全性低、有效性差等現(xiàn)象［1-2］，人們開始意識到“一藥，一靶，一病”還原論藥物研發(fā)模式的局限性。復(fù)方中藥有著“多成分、多途徑、多靶點”協(xié)同作用的特點，使其在癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等復(fù)雜疾病的治療上發(fā)揮著獨特優(yōu)勢，但其藥效質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制不明確，中藥材質(zhì)量難以控制，很難從整體到細(xì)胞及分子水平進(jìn)行系統(tǒng)全面的研究［3］。2007年，“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(networkpharma-cology)”的概念由英國鄧迪大學(xué)藥理學(xué)家Hopkins在Na-tureBiotechnology雜志中首次系統(tǒng)闡述［4］，它是在組學(xué)和大數(shù)據(jù)高速發(fā)展的基礎(chǔ)上，融合了系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)等多門新興交叉學(xué)科，從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度來認(rèn)識藥物與機(jī)體之間的作用關(guān)系，對生物系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整體分析［5］。本文將對中藥復(fù)方研究現(xiàn)狀、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概況進(jìn)行概述，主要從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、新藥研發(fā)、新適應(yīng)癥、中藥配伍規(guī)律等方面介紹網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)方研究領(lǐng)域中的應(yīng)用及存在的問題。

1復(fù)方中藥與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合研究的可行性

中藥復(fù)方是指在整體觀和辨證論治理論的指導(dǎo)下，根據(jù)病機(jī)和藥性理論，按照君臣佐使、七情和合等配伍原則組成的具有特定主治功效的藥方［2］，其化學(xué)成分復(fù)雜，是通過多味中藥與多個靶標(biāo)的協(xié)同作用來發(fā)揮藥效的。而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)一方面其整體性、系統(tǒng)性的特點與中醫(yī)藥“整體觀念”、“辨證論治”的理論一致;另一方面，其研究模式由以往“單藥物、單靶點”向“疾病-基因-靶點-藥物”轉(zhuǎn)變［5］，與中藥復(fù)方“多成分、多途徑、多靶點”的協(xié)同作用特點有異曲同工之妙。從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度分析，其機(jī)理可能正是由于通過配伍藥物之間相互協(xié)作、藥物及其配體之間相互作用這一復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)中的節(jié)點相互制約，使中藥復(fù)方能有效打擊疾病相關(guān)節(jié)點，保護(hù)整體網(wǎng)絡(luò)平衡［6-7］。因此，將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用于中藥復(fù)方研究具有獨特的優(yōu)勢。

2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究思路與常用數(shù)據(jù)庫

2.1研究思路

對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究通常是先整合篩選數(shù)據(jù)庫中的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，建立特定藥物作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，再從生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度解析藥物發(fā)揮作用的藥理機(jī)制［8］。Gu等［9］提出一種基于網(wǎng)絡(luò)的復(fù)方中藥研究計算工作流程，先提取基礎(chǔ)數(shù)據(jù)構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)，采用對接或分子動力學(xué)等方法量化化合物和蛋白質(zhì)之間的相互作用，基于ODE來模擬生物網(wǎng)絡(luò)動態(tài)，最后結(jié)合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龊突瘜W(xué)信息學(xué)來預(yù)測TCM數(shù)據(jù)庫內(nèi)部天然化合物的安全性，該方法不僅有助于闡釋配方的劑量效應(yīng)，其仿真結(jié)果也有利于設(shè)計幾種新的復(fù)方藥物組合。此外，除了蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)外，還包括高通量、高內(nèi)涵、雙高通量基因表達(dá)檢測技術(shù)，分子相互作用技術(shù)等［10］，這都為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供了準(zhǔn)確可靠的基本數(shù)據(jù)。

2.2常用數(shù)據(jù)庫

目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建往往采用生物學(xué)、藥理學(xué)知識梳理的方法，或應(yīng)用數(shù)據(jù)庫和統(tǒng)計分析［11］。常用的藥物分子數(shù)據(jù)庫有DrugBank、TCM-GeneDIT、中藥化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫、中國天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫等，它們提供了藥物分子的結(jié)構(gòu)、功能、作用途徑等信息數(shù)據(jù);常用的靶點數(shù)據(jù)庫有OMIM、ThomosonPharma、TherapeuticTargetDatabase、EntrezGene等，它們主要提供與疾病相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)靶點信息及藥物分子-靶點作用關(guān)系信息。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的大量數(shù)據(jù)分析離不開計算機(jī)技術(shù)的輔助，網(wǎng)絡(luò)可視化工具可將復(fù)雜數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，直觀呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的相互聯(lián)系，可視化工具主要有Cytoscape、Pajek、GUESS、WIDAS等［12］。

3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在復(fù)方中藥研究中的應(yīng)用

3.1藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在復(fù)方中藥研究中主要體現(xiàn)在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面［13］，如預(yù)測復(fù)方中藥活性成分、潛在靶標(biāo)、可能作用的信號通路及主要藥效成分［14-15］。袁文峰等［16］采用分子對接及生物網(wǎng)絡(luò)功能模塊識別技術(shù)，構(gòu)建復(fù)方成分-靶點網(wǎng)絡(luò)、復(fù)方成分-成分網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸治療動脈粥樣硬化的作用機(jī)制涉及炎癥、免疫和氧化應(yīng)激，主要成分為丹參素、原兒茶醛、丹參酮Ⅵ等。Zeng等［17］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示了黃芪丹參復(fù)方治療妊娠高血壓綜合征的藥理作用機(jī)制，即先通過數(shù)據(jù)庫分別獲得化合物和疾病的相關(guān)靶標(biāo)，再基于靶標(biāo)和其他人類蛋白質(zhì)的相互作用構(gòu)建化合物-疾病目標(biāo)-蛋白質(zhì)間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，富集分析結(jié)果表明該方可能直接調(diào)節(jié)疾病模型中的幾種生物學(xué)過程及其基因。張建永等［18］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測及體外細(xì)胞驗證的方法，研究丹參-山楂有效組分配伍抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制。Zeng等［19］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，通過藥物相似性評估、Caco-2滲透性預(yù)測等手段，發(fā)現(xiàn)了陽和湯與HER2陽性乳腺癌相關(guān)的潛在靶向、生物過程和作用途徑。Jiang等［20］通過高通量篩選與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相結(jié)合方法，鑒定出丹紅注射液中9種抗炎成分和與NF-κB相關(guān)的20個信號傳導(dǎo)途徑，證實NF-κB抑制劑的抗炎效應(yīng)是多靶點作用結(jié)果。Tao等［21］通過構(gòu)建“潛在目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)”，從PharmGKB數(shù)據(jù)庫獲取靶點信息，預(yù)測出58種生物活性成分和32種潛在靶標(biāo)，成功闡述了姜黃素配方的作用機(jī)制，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)姜黃為預(yù)防心血管疾病的主要成分。

3.2新藥研發(fā)

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)新藥的主要途徑是通過構(gòu)建靶標(biāo)-疾病之間的復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，挖掘其中關(guān)鍵節(jié)點和功能模塊，用于尋找單分子多靶點或多分子多靶點的潛在新藥［22］。Tang等［23］以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)，對新型中藥治療急性皮膚炎的研究中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9起到重要作用，金絲梅、苔景天、雷公藤可作為避免四環(huán)素副作用、提高治療效果的新藥物配方。Hu等［24］收集了1980—2013年14種中醫(yī)藥核心刊物及10種中醫(yī)學(xué)院學(xué)報所涉及治療糖尿病的復(fù)方中藥，共1200余首，通過數(shù)據(jù)庫篩選出28味中藥及其有效成分和相關(guān)靶點蛋白，并對不同中藥復(fù)方組合進(jìn)行檢測，最終為復(fù)方中藥治療2型糖尿病提供新的有效的組合方式。Klee等［25］基于以往單藥物治療癲癇病的失敗，提出多靶向方法(即“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”)，對正在臨床使用而且具有不同作用機(jī)制的抗癲癇藥進(jìn)行活性評估和篩選新型藥物組合，從而為抗癲癇新藥研發(fā)提供參考。Tang等［26］利用多藥物靶點預(yù)測、網(wǎng)絡(luò)分析等網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從預(yù)防過敏性鼻炎的麻黃附子細(xì)辛湯中成功鑒定出41種生物活性成分，其中37種與抗過敏性鼻炎相關(guān)，4種具有抗炎作用。Kumar等［27］基于靶向癌癥睪丸抗原藥物的無毒性，通過建立700個人類CT抗原的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，鑒定出一組對癌細(xì)胞有害、對正常細(xì)胞不產(chǎn)生任何影響的假定蛋白。Gu等［28］建立了一個心血管疾病草藥資料庫，可對從藥用植物中分離出的天然產(chǎn)物進(jìn)行虛擬篩選和藥物發(fā)現(xiàn)，為人們提供了一個簡化天然藥物發(fā)現(xiàn)、探索中藥作用機(jī)制的平臺。

3.3發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方新適應(yīng)癥

Ke等［29］基于分子對接技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)分析，對收集到的7362種草藥和58147種中藥材中的活性化合物進(jìn)行口服生物利用度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透性等預(yù)測，再通過ROC曲線評估預(yù)測結(jié)果，最終鑒定出504種草藥可用于抗神經(jīng)變性疾病。Zeng等［30］以桂枝茯苓丸為例，分別從中草藥數(shù)據(jù)庫、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫中收集有關(guān)該方成分活性和子宮肌瘤疾病的信息，再利用Cytoscape進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和可視化分析，最終發(fā)現(xiàn)其作用通路和信號因子。Xiao等［31］通過結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸不同活性成分組合可作用于共同的網(wǎng)絡(luò)化靶點，這不僅有助于闡述六味地黃丸傳統(tǒng)的“異病同治”原則，還發(fā)現(xiàn)了它有阻止疾病從炎癥發(fā)展到癌癥階段的新功效。

3.4中藥配伍規(guī)律

復(fù)方中藥是一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，它是通過針對復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)多個成分綜合作用的強(qiáng)度來抵抗疾病，從而使生物系統(tǒng)平衡恢復(fù)，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)正是基于藥物-基因-疾病的共模塊分析來闡述復(fù)方中藥方劑配伍的。Liu等［32］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從管花肉蓯蓉中篩選出63個潛在活性化合物和133個直接或間接相關(guān)靶點來預(yù)測藥物的數(shù)據(jù)集組合，并根據(jù)算法概率集成方法(PEA)得出的12種藥物組合構(gòu)建化合物-靶標(biāo)-通路網(wǎng)絡(luò)來發(fā)現(xiàn)相應(yīng)藥理作用。Wu等［33］通過整合疾病相關(guān)基因構(gòu)建急性心肌缺血特異性有機(jī)體干擾網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)芪參益氣復(fù)方整體評分(864.48)優(yōu)于所有單一藥材，而黃芪、丹參評分較高(680.27、734.31)，即療效良好。Li等［34］借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)復(fù)方中藥中新的藥物組合，即基于疾病基因預(yù)測靶向特征和藥理作用高通量篩選具有協(xié)同作用的多種化合物，并解釋其組合規(guī)則和網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)，最后以清絡(luò)飲、六味地黃丸等復(fù)方為例驗證該方法的有效性。Sheng等［35］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究治療心血管病的復(fù)方血栓通膠囊，通過構(gòu)建藥理學(xué)綜合模型成功預(yù)測與凝血、纖維蛋白溶解等相關(guān)的22種成分和41個蛋白質(zhì)靶標(biāo)，同時對化合物-蛋白質(zhì)目標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，通過單味藥之間的重要交叉靶標(biāo)表明，多種活性成分可能同時與同一個靶點發(fā)生相互作用，從而解釋了復(fù)方中藥“君臣佐使”的配伍規(guī)律及協(xié)同作用特點。

3.5病證結(jié)合

中醫(yī)學(xué)病證結(jié)合的概念早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有所論述，而現(xiàn)代病證結(jié)合是指將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“病”與中醫(yī)理論中的“證”相結(jié)合進(jìn)行研究。復(fù)方中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合病證理念，通過構(gòu)建“藥物-靶標(biāo)-病證”復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，以相關(guān)蛋白、靶點為節(jié)點，從而多層次、系統(tǒng)地表征疾病或證候與生物分子的關(guān)系［34，36］。此外，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)同一種疾病所處發(fā)展階段不同，相關(guān)功能基因或蛋白發(fā)揮的作用也有所差異，故需采取異病同治，這與中醫(yī)同病同治、異病同治的內(nèi)涵不謀而合［37］。李琳等［38］通過數(shù)據(jù)庫搜集并結(jié)合生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)，建立痰瘀互結(jié)證網(wǎng)絡(luò)模型，采用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)對靶點進(jìn)行分析，有助于進(jìn)一步認(rèn)識復(fù)方中藥與此病證的作用關(guān)聯(lián)。李梢等［39］以六味地黃丸為例，通過構(gòu)建草藥-活性分子-疾病多層網(wǎng)絡(luò)，基于病證結(jié)合的角度探討該方配伍機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在病證基礎(chǔ)上對中藥復(fù)方有效成分進(jìn)行探討時，可體現(xiàn)其多成分、多途徑、多靶點的特點，從而更深入地闡述復(fù)方中藥活性［40］。

3.6毒理學(xué)

安全性是中藥臨床用藥的基本要求，也是制約中藥現(xiàn)代化、國際化的主要因素之一［41］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體上系統(tǒng)全面地闡釋藥物治療疾病的作用機(jī)制，為復(fù)方中藥的毒理學(xué)研究開辟了新道路［42］。Liu等［43］通過構(gòu)建不良反應(yīng)、毒性目標(biāo)、化學(xué)實體之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，用于研究人體毒副作用和藥物毒理學(xué)機(jī)制。在中醫(yī)藥研究中，也可利用網(wǎng)絡(luò)建模來識別復(fù)方中藥中的有毒成分和毒理學(xué)機(jī)制，并預(yù)測機(jī)體潛在的不良反應(yīng)和復(fù)方中藥配伍的矛盾(如“十八反”“十九畏”)。目前，國家毒理學(xué)計劃、比較毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫、毒理學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)已被廣泛使用［44］，DE-REK、致癌毒性預(yù)測系統(tǒng)、計算機(jī)輔助技術(shù)的毒性預(yù)測等軟件也是相關(guān)研究的常用工具。總之，復(fù)方中藥網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究為提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)，加強(qiáng)復(fù)方中藥、靶標(biāo)和疾病之間的網(wǎng)絡(luò)建設(shè)提供了前所未有的機(jī)會，可作為一種評估中藥安全的新工具［45］。

4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥理學(xué)的一門新興學(xué)科，還有很多局限性:①目前現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性和完整性不可靠，而且存在對某些研究熱點的傾向性;②小分子化合物及其作用靶點數(shù)量均有限，不能揭示復(fù)方中藥完整的藥理作用［46］;③目前對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果進(jìn)行實驗驗證存在難點，如跨實驗平臺驗證結(jié)果的一致性、對一個靶點網(wǎng)絡(luò)的敲除等［22］;④中藥大多為口服給藥，要經(jīng)歷吸收、分布、代謝、排泄等一系列過程后才能發(fā)揮藥理作用，故還需將中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物動力學(xué)、藥效學(xué)相結(jié)合［47］。

5展望

近年來，基于多種組學(xué)技術(shù)及計算機(jī)方法的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)被廣泛應(yīng)用于中藥藥理、方劑配伍、復(fù)方中藥毒理學(xué)等研究領(lǐng)域［48］，有望系統(tǒng)闡述中醫(yī)藥整體特征［40］。中藥復(fù)方在病證結(jié)合基礎(chǔ)上應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行研究，有利于從基因蛋白的微觀角度對中醫(yī)證候進(jìn)行認(rèn)識［40］;采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法高效預(yù)測復(fù)方中的針對靶點網(wǎng)絡(luò)，有利于發(fā)現(xiàn)新藥對和新適應(yīng)癥［48］;基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行藥物-基因-疾病的共模塊分析，有利于闡述中藥方劑“君臣佐使”配伍和網(wǎng)絡(luò)機(jī)制分析等［49］;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的建立，有利于從多個方面、多個角度來評價復(fù)方中藥［41］。此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”“精準(zhǔn)藥學(xué)”相輔相成，基于基因、靶點、蛋白之間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系和大數(shù)據(jù)庫的研究有利于新藥研發(fā)，以及攻克癌癥、糖尿病等復(fù)雜疾病。雖然網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)仍處于起步階段，但在中藥復(fù)方研究領(lǐng)域中已取得突破性進(jìn)展，它不但有助于中醫(yī)藥的系統(tǒng)性研究，同時很好地保持了其原創(chuàng)性［31］。隨著計算機(jī)技術(shù)和實驗方法的不斷完善，未來將有越來越多的中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、配伍規(guī)律、作用靶點等得到清晰闡述，中藥質(zhì)量與安全也將更量化可控，中藥在國際上的認(rèn)可度也會隨之提高，從而為中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化、國際化開辟一條新途徑。

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作者：張雨；李恒；李克寧；樊旭蕾；梁生旺；王淑美 單位：廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院；國家中醫(yī)藥管理局中藥數(shù)字化質(zhì)量評價技術(shù)重點研究室