特比萘芬治療甲真菌病的評價范文

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《醫學研究生學報》2014年第六期

1資料與方法

1．1納入與排除標準

1．1．1研究設計①所有相關的RCT;②交替使用每周中某一日期進行分配隱藏或使用其他不可靠隨機方法的某些半隨機對照試驗(Quasi-RCT)被排除;③隨機后因各種原因導致處理組間“平衡”被破壞，且可能對結果產生較大影響的研究被排除;④某些隨機試驗文中提示每組人群間的人口統計學特征相似或者未提示明顯不可靠的隨機方法，研究也被納入;⑤某些雙盲試驗且提示可能是隨機的臨床研究，如果每組人群的基本特征相似則該研究也被納入;⑥隨機交叉試驗中交叉前的數據符合納入標準，交叉后的研究數據因為處理措施間的不穩定問題和可能的殘留效應而被排除［6］;⑦組群隨機試驗(Cluster-randomizedtrial)符合納入標準，參照文獻［7］計算Designeffect，如果研究中未報道組內相關系數，則設定其為0．1［8］;⑧存在多個干預臂的研究，提取相關干預措施的數據，如果多個干預措施均符合標準，則通過合并相關的干預臂來組成單一的對比分析，以避免重復輸入“共有”干預臂的數據而產生分析單位錯誤。

1．1．2研究對象入選標準:入組人群年齡大部分在18歲以上;臨床診斷甲真菌病并經真菌培養和顯微鏡下KOH試驗檢測明確診斷。排除標準:系統性真菌感染;隨機前6個月內曾服用特比萘芬片或3個月內曾使用特比萘芬膏劑;6周內曾使用其他的系統性抗真菌藥物或4周內使用局部抗真菌治療;存在使用抗真菌藥物的禁忌證。

1．1．3干預措施①試驗組為不包括安慰劑形式的特比萘芬治療方案，包括特比萘芬單藥治療方案，如沖擊療法，或者特比萘芬聯合其他系統性抗真菌藥物、局部抗真菌藥物或其他形式的治療方案;②對照組為標準的2～4個月持續治療方案(250mg/d)，或經過改良的持續治療方案，如果對照組在標準治療方案的基礎上聯合使用和試驗組完全相同的治療方案，如均聯合使用某種局部治療藥物，則研究也可被納入。

1．1．4結局指標真菌學治愈(鏡檢和培養為陰性):短期(10～14周)、中期(22～26周)、長期(46周)，如研究報道的觀察日期與本文觀察日期差距在2周內也認為符合標準或者按照研究自定義的時間區段;不良事件:所有的不良事件、與用藥相關的不良事件、嚴重不良事件、與用藥相關的嚴重不良事件以及按照系統分類的不良事件。

1．2檢索策略以onychomycosis為主題詞，并聯合使用自由詞檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EM-base數據庫中所有相關的RCTs。以甲真菌病和特比萘芬為關鍵詞檢索中文期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文摘數據庫(CBMdisc)和萬方數據庫中的RCT研究。根據發表研究的參考文獻再次手工檢索。另外，我們也Email聯系該領域內專家，獲取更多的研究信息以防遺漏文獻。檢索時間段截止為2013年3月。

1．3數據提取由2名作者相互獨立進行數據提取，內容包括:樣本的入選標準、樣本量和隨機分配的方法及過程、研究對象的基本資料、治療方案的實施策略、相關的結局指標和不良事件等。如提取的數據存在不一致或有疑義，則通過第3名作者共同協商討論解決，部分數據通過和原文通訊作者聯系或者通過發表研究中相關圖表取得。

1．4數據處理和可信性分析①所有的數據均按照意向性分析(intention-to-treat)原則進行分析，在評價真菌學治愈時，假定缺失數據中100%的患者有“不好”的結局，即未被治愈;在評價所有的不良事件、與用藥相關的不良事件時，假定缺失數據中有20%的患者有“不好”的結局，即缺失數據中20%的患者被認為發生了不良事件或與用藥相關的不良事件;在評價嚴重不良事件、與用藥相關的嚴重不良事件時，假定缺失數據中有0%的患者有“不好”的結局。②由于脫落數據在一定程度上反映了RCTs的可信性，我們假定如果有≥40%的患者在研究中脫落，則該項研究的數據不可信［9］，也即不被納入Meta分析。末次觀測值結轉(lastobservationcarryfor-ward，LOCF)這種方法經常被用來對脫落和失訪對象的數據進行估計，但這種方法給研究的可信性帶來了某種程度上的不確定性，如果被納入的研究提及LOCF處理缺失數據，則在文中提及。

1．5統計學分析利用Cochrane協作網提供的RevMan5．1統計軟件做Meta分析。首先通過卡方檢驗確定各個研究間是否存在異質性，若P＞0．1，I2＜50%可認為多個研究間無明顯異質性，選用固定效應模型和Mantel-Haenszel方法進行Meta分析;如P≤0．1或I2≥50%，則做敏感性分析，去除引起異質性的研究，如經分析后仍有異質性，則選用隨機效應模型進行分析。本文中的結局指標為二分變量數據，均采用相對危險度(relativerisk，RR)為效應指標。統計檢驗方法為Z檢驗，P≤0．05為差異有統計學意義。

1．6偏倚分析所有納入文獻的偏倚評價按照Cochrane圖書館推薦的“偏倚風險評估”工具，評價的項目包括:①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法;④結果數據的完整性;⑤選擇性報告研究結果;⑥其他偏倚來源。每個偏倚項目均按照Co-chranehandbook的標準來評價，每個偏倚項目包括3個水平:不清楚、低度偏倚和高度偏倚。

2結果

2．1納入研究的一般情況初步檢出相關文獻421篇。去除重復發表的文獻188篇，經閱讀文題、摘要、正文，再排除不相關、文章類型不符、明顯不合納入要求、無法獲得全文的文獻共計213篇。最終經篩選納入20篇RCT［10－29］，基本情況見表1。

2．2各種治療方案對比

2．2．1沖擊治療方案對比持續治療方案共納入3個RCT［10，22－23］評價真菌學治愈。亞組分析提示，沖擊治療方案對比持續治療方案在短期和中期真菌學治愈差異無統計學意義(P＞0．05)，而在長期真菌學治愈上差異有統計學意義(Z=2．45，P=0．01，RR=0．81［0．69，0．96］)，提示雖在短期內沖擊治療方案在真菌學治愈方面有優于持續治療的趨勢，但從長期真菌學治愈來看仍然是持續治療方案優于沖擊治療方案。見圖1。共納入3個RCT［10，22－23］評價不良事件，Meta分析顯示，沖擊治療方案對比持續治療方案在所有不良事件、藥物相關的不良事件、嚴重不良事件發生方面差異無統計學意義(P＞0．05)，另外，按照不良反應的種類來分析，2種方案在胃腸道不良反應、神經系統相關不良反應、皮膚損害發生方面相比差異均無統計學意義(P＞0．05)，提示2種治療方案在安全性方面無明顯差異。

2．2．2持續治療聯合局部治療方案對比持續治療方案共納入7個RCT［11－13，16，27－29］評價真菌學治愈，其中Baran等［12］使用了LOCF處理缺失數據。亞組分析提示，持續治療聯合局部治療在短期和中期真菌學治愈方面與單獨持續治療方案相比無統計學意義(P＞0．05)，在圖2中可看出傾向于聯合治療方案的趨勢。在長期真菌學治愈方面，聯合治療方案對比持續治療方案差異有統計學意義［Z=2．80，P=0．005，RR=1．19(1．05，1．35)］，且亞組異質性檢驗示P=0．74，I2=0，說明研究間同質性較好，可見持續聯合局部治療方案在長期真菌學治愈方面較單獨持續方案有明顯優勢。共納入5個RCT［12－13，16，28－29］評價不良事件，Meta分析提示聯合治療方案與單獨持續治療方案相比，在所有不良事件、用藥相關的不良事件、嚴重不良事件、用藥相關的嚴重不良事件方面差異均無統計學意義(P＞0．05)。另外，根據不良反應的種類來分析，2種方案在肝功能損害和皮膚損害方面差異無統計學意義(P＞0．05)，在胃腸道反應方面，聯合治療組較單獨持續治療組較低(Z=2．13，P=0．03)，這可能與2個研究中聯合治療組特比萘芬用量均較單獨治療組降低有關。

2．2．3持續治療＞3月方案對比標準治療方案共納入4個RCT［14－15，24，26］評價真菌學治愈，其中Evans等［24］使用了LOCF處理缺失數據，亞組異質性檢驗提示P值＞0．1，I2＜50%，研究間同質性較好。Meta分析提示，持續治療＞3月方案治療后長期真菌學治愈與標準治療方案相比差異有統計學意義(Z=2．25，P=0．02，RR=1．12［1．02，1．24］)，但短期和中期真菌學治愈2種方案對比差異無統計學意義(P＞0．05)，見圖3。共納入3個RCT［15，24，26］評價不良事件，2種方案在所有的不良事件和用藥相關的不良事件方面對比差異無統計學意義(P＞0．05)。另外，按照不良反應種類來分析，2種方案在胃腸道反應、上呼吸道感染、頭痛、背痛、鼻炎、皮膚損害方面對比差異無統計學意義(P＞0．05)，提示2種治療方案在安全性方面無明顯差異。

2．2．4持續治療＜3月方案對比標準治療方案共納入1個RCT［25］評價真菌學治愈，其中Tausch等［25］使用了LOCF處理缺失數據。Meta分析提示持續治療＜3月方案治療后短期、中期、長期真菌學治愈與標準方案相比差異均無統計學意義(P＞0．05)，但均傾向于標準治療方案相對較好。共納入1個RCT［25］評價不良事件，在用藥相關的不良事件發生方面，2種方案相比差異無統計學意義(P＞0．05)。由于持續治療＜3月方案在有效性和安全性方面并未顯示出優勢，該方案目前已基本淘汰。

2．2．5特比萘芬聯合伊曲康唑(COMBO)對比持續治療方案共納入1個RCT［17］評價真菌學治愈。Meta分析提示，COMBO治療方案治療后長期真菌學治愈與標準持續治療方案相比差異有統計學意義［P=0．05，RR=0．68(0．46，1．01)］，說明特比萘芬聯合伊曲康唑并未顯示出在真菌學治愈方面的優勢，雖然該RCT樣本量較小(n=91)，但已明確觀察到持續治療方案的優勢，這可能是后續沒有其他RCT繼續對COMBO方案進行研究的原因。無RCT報道2種方案在不良事件方面的差異。

2．2．6TOT方案對比持續治療方案共有2個RCT［18－19］評價真菌學治愈，其中Gupta等［18］使用了LOCF處理缺失數據。Meta分析提示，TOT方案在長期真菌學治愈方面與標準持續治療方案相比差異無統計學意義(P﹥0．05)。共納入1個RCT［19］評價不良事件，在所有不良事件發生方面，2種方案對比差異無統計學意義(P﹥0．05)。值得注意的是，該組對比的2個研究均來自同一研究小組。

2．2．7持續治療方案聯合清創術對比持續治療方案共納入1個RCT［20］。Meta分析提示，持續治療方案聯合清創術治療在長期真菌學治愈與標準持續治療方案對比差異無統計學意義［Z=1．64，P=0．10，RR=1．12(0．98，1．28)］，但不可忽視的是，該研究已顯示出聯合治療方案潛在的優越性，特別是該研究所選擇的是中-重度甲真菌病患者，這提示在中-重度甲真菌病患者可以考慮在持續治療方案的基礎上聯合清創術治療。共納入1個RCT［20］評價不良事件，2種方案在嚴重不良事件和用藥相關的嚴重不良事件方面相比差異無統計學意義(P﹥0．05)。

2．2．8間歇給藥方案對比持續治療方案共納入1個RCT［21］，Sigurgeirsson等［21］使用了LOCF處理缺失數據。Meta分析提示，間歇給藥方案在長期真菌學治愈方面與標準持續治療方案相比差異有統計學意義［Z=3．84，P=0．0001，RR=0．81(0．73，0．90)］，該研究樣本量較大(n=2005)、結果可信，提示持續治療方案顯著優于間歇給藥方案。納入1個RCT［21］評價不良事件，持續治療方案組所有不良事件的發生率顯著高于間歇給藥方案［Z=2．12，P=0．03，RR=0．81(0．67，0．98)］。另外，按照不良反應的種類來分析，2種方案在胃腸道反應、頭痛、肝功能損害方面相比差異無統計學意義(P＞0．05)，但在味覺障礙方面，間歇給藥組發生低于持續治療組［Z=1．96，P=0．05，RR=0．44(0．19，1．00)］。2．3偏倚分析所有納入研究的偏倚分析情況見圖4。①隨機分配方法方面，3個RCT為低度偏倚，其余均未提供詳細信息;②分配方案隱藏方面，4個RCT為低度偏倚，2個為高度偏倚，其余均未提供詳細信息;③對研究對象、治療方案實施者采用盲法方面，12個RCT為低度偏倚，6個RCT為高度偏倚，2個RCT未提供詳細信息;④研究結果測量者采用盲法方面，8個RCT為低度偏倚，12個未提供詳細信息;⑤結果數據的完整性方面，14個RCT為低度偏倚，1個RCT為高度偏倚，5個RCT未提供詳細信息;⑥選擇性報告研究結果方面，2個RCT為低度偏倚，3個RCT為高度偏倚，15個RCT未提供詳細信息;⑦其他偏倚方面，4個RCT接受藥物生產廠商贊助被評價為高度偏倚，其余未提供詳細信息。總之，納入20個RCT研究的偏倚在對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法和結果數據的完整性方面為低，出現高偏倚的方面主要集中在分配方案隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源方面。見圖4。

3討論

3．1特比萘芬治療甲真菌病的治療方案和效果甲真菌病的致病菌包括皮膚癬菌、酵母菌和霉菌等［30］，特比萘芬是治療甲真菌病的有效藥物之一，由于其在甲板中長時間維持殺菌濃度的藥理學特點，也為了降低治療成本和不良反應發生率，科學家們設計研究了不同于標準持續治療的實施方案，并取得了部分可喜的結果。因此，及時將最新的研究結果進行分析、整理甚為重要。本文通過Meta分析對比了標準治療方案與其他治療方案的有效性和安全性，結果有一定的指導意義。例如，沖擊治療方案、間歇給藥和COMBO方案在長期真菌學治愈方面亞于標準方案，以及持續治療聯合局部治療在長期真菌學治愈方面的優越性，持續治療＞3月方案在長期真菌學治愈優于標準治療方案等，但不可忽視個別分析中納入研究數量少或者樣本量較小的因素。另外，也需注意對比TOT方案與標準治療方案的2個RCT均來自同一研究者的因素。甚至在對比小于12周方案、COMBO方案、持續治療聯合清創術方案、間歇給藥方案時分別僅有1個RCT被納入，除間歇給藥方案和持續治療聯合清創術方案納入樣本量較大外，其他研究樣本量均較小，這給Meta分析的結果帶來了一定程度的不確定性，對陽性結果的應用要慎重。本文的Meta分析結果提示在中-重度甲真菌病患者，持續治療方案聯合清創術可能有一定的優勢，但需注意該結論是建立在單個RCT研究基礎上的，該RCT研究的質量如何就決定了最終的結論。另外，我們也不能輕易否定某個方案，例如沖擊治療方案或COMBO方案在長期真菌學治愈方面亞于標準治療方案，這些結論均建立在單個小樣本RCT基礎上。另外，我們對納入的所有研究的質量按照Cochrane圖書館“偏倚風險評估”工具進行分析后發現，每個RCT在偏倚控制方面均存在一定的問題，而這些偏倚對最終結果的影響如何目前仍無辦法來確定。

3．2本研究的局限性和對未來研究的啟示目前有關特比萘芬治療甲真菌病的RCT已有不少報道，但這些RCT在設計實施、納入與排除標準、干預與對照措施、干預方案的選擇、觀察的結局指標、研究完成的質量等多個方面差異均較大。另外，每個RCT偏倚的控制也不盡相同，這些因素均使得研究間存在較大的異質性。為提高Meta分析的質量，我們按照Cochrane圖書館系統評價的標準(異質性檢驗時要求P＞0．1，I2＜50%)，去除了明顯增大異質性的RCT，保證了納入研究的同質性。但本文仍存在以下缺陷:①本研究通過電子數據庫檢索并聯合手工檢索等方式，但仍可能存在文獻收錄不全。②部分納入研究設計欠佳、實施方法不嚴謹，多個方面存在一定的偏倚，甚至是高度偏倚，如接受藥物生產廠商資助的部分RCT。③部分納入研究無法獲得完整詳細的數據，另外，符合納入標準的研究數量以及研究樣本量本身的限制等因素也可能影響最終的結果。④納入研究間固有存在的異質性，例如設計方案、基線水平、結局指標評估者經驗等等。⑤不同RCT間脫漏的數據量不同，使用的處理方法也有不同，這也在一定程度上影響最終的結果。⑥鑒于以上原因，我們通過Meta分析所獲得的結論有可能導致證據等級較高。總之，為最大程度發揮特比萘芬治療甲真菌病的效果，同時降低成本和不良反應，達到為患者提供最大獲益和最佳的成本效益的目的，未來仍需設計一些大型的、高質量的RCT來闡明這些重要問題，為甲真菌病患者提供更好的治療方案。

作者：劉海波劉芳桑紅單位：南京軍區南京總醫院皮膚科