售國產頭孢克洛口服制劑質量評價范文

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摘要:目的評價市售國產頭孢克洛口服制劑的質量。方法結合現行質量標準，建立頭孢克洛有關物質的檢查方法并給出各雜質限度參考值，同時對顆粒劑進行有關物質檢查，綜合評價產品質量及現行質量標準對產品質量的可控性。結果市售國產頭孢克洛口服制劑質量良好;各生產企業產品雖有差異，但質量基本保持在良好水平;現行質量標準基本可行。結論市售國產頭孢克洛口服制劑質量總體良好，但顆粒劑質控標準仍需進一步完善。

關鍵詞:頭孢克洛;口服制劑;國產;有關物質;藥品標準;質量評價

頭孢克洛(cefaclor)，化學名為(6R，7R)－7－[(R)－2－氨基－2－苯乙酰氨基]－3－氯－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜雙環[4．2．0]辛－2－烯－2－甲酸一水合物，為第2代半合成頭孢菌素類抗生素，1976年由美國禮來公司研制成功，1979年獲美國食品藥物管理局(FDA)批準，1982年在美國、日本等國上市，1985年取代頭孢氨芐成為當年世界最暢銷抗生素[1－3]。1994年2月，頭孢克洛在我國首次研發成功，并由山東淄博新達制藥有限公司首次推向市場，商品名為新達羅。到2006年，國內頭孢克洛制劑生產企業已達45家。頭孢克洛抗菌譜廣、抗菌活性強、不易產生耐藥性，安全有效[1－11]，臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸系統、泌尿系統、耳鼻喉科及皮膚、軟組織感染等。目前，頭孢克洛膠囊、顆粒劑型已收入《國家基本醫療保險和工傷保險用藥目錄》，2004年修訂醫保目錄時又將緩釋片劑型納入其中。2007年，頭孢克洛在國內市場增長率達35%，在抗生素中居前10位，而排在其前面的品種都是近幾年才上市的小頭孢品種，上市時間晚、原料產量少，故其制劑價格較高。經查詢原國家食品藥品監督管理總局網站，全國頭孢克洛原料的批準文號共有10個;口服制劑的批準文號共有115個，含10種劑型，其中膠囊40個，顆粒22個，干混懸劑17個，片劑13個，分散片12個，緩釋片5個，泡騰片2個，緩釋膠囊2個，咀嚼片1個，緩釋片(Ⅱ)1個。陜西有多家企業在售該品種。本研究中對取樣自陜西省各醫療機構及經營企業的頭孢克洛口服制劑進行了質量考察。現報道如下。

1研究樣本選擇選取

陜西省生產的頭孢克洛口服制劑共69批次(包括膠囊劑15批、片劑6批，分散片6批、顆粒22批、干混懸劑20批)，其中顆粒和干混懸劑占比較大，分別為抽樣的31．88%和28．99%，其次為膠囊劑(占21．74%)。按照現行質量標準對上述批次樣品進行了全項檢驗，對檢驗數據進行統計與分析。特別對有關物質重點項目進行探索性研究，對頭孢克洛口服制劑的內在質量進行評價。為消費者及臨床醫師選擇、生產企業質控、監管部門監管提供參考。頭孢克洛口服制劑除分散片外，均被《中國藥典(二部)》收載。分散片設置項目與檢驗方法基本與《中國藥典》相同。比較而言，頭孢克洛干混懸劑的雜質數目和量均略高于膠囊劑和片劑。自Lilly公司在1975年合成頭孢克洛以來，能制備出C3－氯代頭孢母核的合成路線基本有2條:青霉素擴環和7－氨基頭孢烷酸7－(ACA)的改造。合成頭孢克洛的關鍵是合成[4]。

2國內外標準對比分析

[5－11]頭孢克洛分散片國內相關標準有執行標準(YBH05012009)及國家藥品標準[WS1－(X－072)－2003Z]。其膠囊劑、顆粒劑、片劑、干混懸劑均執行2010年版《中國藥典》或2015年版《中國藥典》標準(兩版藥典內容一致)。美國藥典(USP)、英國藥典(BP)、歐洲藥典(EP)、日本藥典(JP)現行版均收載了頭孢克洛原料及其相關制劑。其中，USP收載了原料、咀嚼片、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑;BP收載了原料藥、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑;EP僅收載了原料藥;JP收載了原料藥、顆粒及膠囊。目前，國內頭孢克洛主要有膠囊劑、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑等。對于相同品種，USP、BP及JP的質量標準均略高于《中國藥典》，主要在有關物質、含量均勻度及溶出度方面，雜質的控制、溶出行為、劑量均一性的要求均高于《中國藥典》。

3分項檢驗結果與分析

[6－15]本研究中抽取樣品69批，包括5種劑型，其中顆粒22批、干混懸劑20批、膠囊劑15批、片劑6批、分散片6批。顆粒劑[5，14]:對抽取的20批頭孢克洛顆粒性狀、鑒別(薄層色譜法和液相色譜法二選一，本研究中采用液相色譜法)，以及檢查項下的酸度、水分、溶出度、粒度、含量測定進行評價，結果均符合標準規定。其中溶出度項下現行標準的限度為標示量的80%，與現行版JP溶出方法比較(85%)，標準限度較低。干混懸劑[12－13]:對抽取的20批頭孢克洛干混懸劑的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的酸度、有關物質、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規定。但有關物質檢查項下發現，大部分樣品的單個雜質在0．3%以下，雜質總量在1．0%以下;有4批樣品的單個雜質在0．3%～0．5%之間，有1批樣品的雜質總量接近限度，為2．97%。由檢測數據可知，相同廠家的雜質基本控制在相同水平，不同廠家雜質檢出量不同。陜西市場上，禮來公司的5批樣品雜質檢出量基本一致，也體現了較好的原料及生產工藝;海南三葉制藥有限公司雜質水平與禮來公司基本一致;昆明貝克諾頓制藥有限公司、廣州白云山醫藥集團股份有限公司及珠海金鴻藥業有限公司雜質檢出量相對較大，且不同批次間差異較大。大部分樣品雜質控制較好，雜質含量較少，且遠低于限度。但如果按照國外藥典限度要求來考察，部分廠家的頭孢克洛干混懸劑雜質含量相對較大[14]。膠囊劑[5]:對抽取的15批頭孢克洛膠囊(來自9個生產企業)的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關物質、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規定。15批有關物質單個雜質在0．10%～0．25%之間，雜質總量在0．10%～0．62%之間，均遠低于標準規定，且各廠家各批次之間差異不大。按照國外藥典限度要求，各廠家的頭孢克洛膠囊有關物質也均符合規定。同時發現，頭孢克洛膠囊溶出度測定在現行版《中國藥典》標準中，采用了通則0931“溶出度與釋放度測定法”中第一法(籃法)，轉速為100r/min，30min取樣，以900mL水為介質，采用紫外－分光光度法在264nm波長處測定，限度為標示量的80%。USP、BP及JP均采用50r/min;取樣時間，USP為30min，BP為45min，JP為15min。限度要求USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求比國外藥典低。片劑[5]:對抽取的6批頭孢克洛片劑(來自5個生產企業的薄膜衣片)的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關物質、水分、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規定。現行版《中國藥典》規定，頭孢克洛片劑有關物質限度為:單個雜質不超過1．0%，雜質總量不超過2．0%。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。6批頭孢克洛片劑按照標準檢驗，均符合規定。樣品的單個雜質在0．10%～0．41%之間，雜質總量在0．31%～1．1%之間，均低于標準規定限度要求，且各廠家各批次之間差異不大。分散片[5，10]:對抽取的6批頭孢克洛分散片(來自3個生產企業)的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關物質、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規定。頭孢克洛分散片樣品執行不同標準，新藥轉正標準未設定有關物質項目，YBH05012009標準規定頭孢克洛分散片有關物質限度為單個雜質不得超過1．0%，雜質總量未作規定。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。

4探索性研究結果與分析

[5－15]頭孢克洛口服制劑臨床應用廣泛，特別是其顆粒劑和干混懸劑在兒科應用甚廣。故不僅需要對樣品的檢測數據作出評價，更需對質量標準進行全面和合理評價。2010年版《中國藥典》已經有了很大提高，已與國際標準接軌，2015年版《中國藥典》與之相比則更加完善。通過與國外藥典比較，頭孢克洛制劑控制比較嚴格，但在溶出度條件及限度方面均略低于國外藥典，同時在劑量均一性、雜質限度要求上也稍遜于歐美藥典和《日本藥局方》。頭孢克洛顆粒劑的有關物質[5，14]:嘗試建立頭孢克洛顆粒劑的檢查方法，并對20批頭孢克洛顆粒有關物質進行測定。參考2015年版《中國藥典》頭孢克洛干混懸劑有關物質測定方法測定頭孢克洛顆粒有關物質，結果見表1。可見，樣品中單個最大雜質均未超出限度要求的2．0%，雜質總量未超出限度要求的3．0%。按照現行版《中國藥典》顆粒劑的限度要求，雖然所檢顆粒樣品均符合規定，但頭孢克洛顆粒雜質檢出量遠大于其他口服制劑，且不同企業差異較大。《日本藥局方》收載的頭孢克洛細顆粒劑質量標準中設定有有關物質項目，且雜質的限度控制比較嚴格，單個雜質不得超過0．5%，雜質總量不得超過3．0%。按此要求，我國制劑約50%不符合規定。因在省評中并未得到生產企業提供的輔料，無法確認檢出雜質的來源和歸屬，但作為兒科“熱門藥”，其質量控制應進一步提高。故顆粒劑增設有關物質檢查很有必要，并應制訂更嚴謹、合理的質量標準。

5討論

5．1現行版質量標準中存在的問題溶出度檢查:《中國藥典》溶出度檢查條件與限度要求均低于收載相應品種的國外藥典。顆粒劑采用了通則0931的第二法(槳法)，轉速50r/min，30min取樣，以900mL水為介質，限度為標示量的80%;現行版JP同樣用了槳法，轉速50r/min，15min取樣，以900mL水為介質，限度為標示量的85%。膠囊劑采用了薄層色譜法，轉速100r/min，30min取樣，以900mL水為介質，限度為標示量的80%;轉速USP、BP及JP均采用50r/min;取樣時間，USP為30min，BP為45min，JP為15min;限度要求，USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求相較于國外藥典偏低。有關物質檢查:《中國藥典》雖然在檢測方法上與國外藥典保持一致，但限度要求低于國外藥典。劑量均一性檢查:國外藥典均執行“＞25mg或＞25%:劑量均一性;＜25mg或＜25%:含量均一性”。均較《中國藥典》的重(裝)量差異更嚴格。目前，我國現行頭孢克洛口服制劑質量標準中檢測方法、項目設置合理、科學，符合我國國情，但在藥品雜質控制、生物等效性檢測方面跟國外仍有差距。

5．2頭孢克洛口服制劑質量狀況的總體評價本研究中選取的頭孢克洛口服制劑共69批，5種劑型。所有批次均符合標準規定，質量良好。各生產企業產品雖有差異，但質量基本保持在良好水平。現行質量標準基本可行，但個別劑型(如顆粒)的質量控制標準仍需進一步完善。

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作者：趙玉絨1，杜珊2，郝武常1 單位：1．陜西省新藥審評中心，2．陜西省榆林市食品藥品稽查大隊