帕金森病外科治療研究范文

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帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又名震顫麻痹，是一種多發于中老年人的中樞神經系統慢性變性疾病。臨床上以運動減少、肌張力增強、震顫和姿勢步態異常為主要癥狀，由紋狀體和黑質中的多巴胺能神經元的變性所致［1］。PD的確切病因尚不明確，為采取針對性的治療手段增加了困難。在左旋多巴問世之前，外科手術曾是治療PD的主要方法，但其可導致肢體癱瘓等嚴重并發癥。隨著左旋多巴的問世，PD的外科手術治療逐漸被人們遺忘。然而，左旋多巴長期應用后常出現藥效減退及藥物并發癥等，這促使人們重新重視PD的外科治療。目前，隨著手術技術及立體定向技術的發展，PD外科治療的有效性和安全性已經得到肯定。手術方法有腦內核團立體定向毀損術、腦深部電刺激術以及細胞移植和基因治療。

1腦內核團立體定向毀損術

1．1手術方法局麻下安裝立體框架，行CT或MRI掃描，運用計算機工作站圖像重建靶點計算定位和坐標繪畫方法計算靶點相結合，配合微電極，確認靶點，再由射頻電極電生理確認靶點與內囊、視束等重要結構的毗鄰關系，最終確定靶點。先給予低溫可逆性毀損，患者癥狀有所改善、無異常神經功能改變后，給予高溫永久性毀損。毀損過程中嚴密觀察患者的運動、感覺、語言、視力、視野及意識情況，如有異常，立即停止毀損。

1．2靶點選擇①單靶點定位，立體定向射頻毀損術治療PD的主要靶點集中在丘腦腹中間核（Vim）、蒼白球內側部（Gpi）、丘腦底核（STN）。與腦深部電刺激術基本一致。Vim毀損術主要用于震顫，效果顯著，而對其余PD癥狀改善較少；Gpi毀損術對于PD的僵直、運動遲緩效果好，但對震顫消除不完全；STN毀損術能夠消除PD的多數癥狀［2］。但目前對于STN毀損術的報道較為少見，其術后療效及風險有待觀察。②雙側或單側的多靶點手術則為上述靶點的組合手術：有研究［3］顯示同側丘腦底核＋丘腦腹外側核毀損術術后患者近期改善率優于同側丘腦底核＋蒼白球腹后部毀損術和同側蒼白球腹后部＋丘腦腹外側核毀損術。其除了可最大程度地緩解癥狀、提高癥狀改善率外，尚對癥狀復雜的中、晚期PD患者具有較為滿意的療效。

1．3療效有研究［4］認為，對診斷明確，Hoehn＆YahrⅡ～Ⅲ級，初服L－多巴類藥物有效，尤其對單側肢體累及行毀損術手術效果更好。對啟動困難、姿勢反射障礙、吞咽困難等中軸癥狀手術效果差。對痛性痙攣、肢體麻木及異樣感等療效也不肯定。有研究［5］對180例PD患者行立體定向核團毀損術，隨訪6～12個月，顯效101例，占56．11％；有效65例，占3611％；無效14例，占7．78％；總有效率為92．22％。另外，國內外大量文獻顯示，毀損術后可能出現偏癱、構音障礙及智能減退等永久性并發癥，且靶點選取不準確和不完全的靶點毀損，通常會引起PD癥狀的復發，毀損術治療PD的療效和安全性與適應證的掌握、靶點選擇、靶點位置及毀損灶大小有直接關系。因此行毀損術時應嚴格掌握手術適應證［6］、個體化靶點選擇及精確定位以提高患者療效。

1．4優缺點優點：①對PD癥狀緩解理想；②應用于臨床較久，技術操作成熟；③損傷小，老年人也可耐受手術。缺點：①存在顱內出血、面癱、構音障礙、吞咽困難、視力障礙、偏身投擲癥等并發癥：部分并發癥可為永久性的；②手術后存在復發風險；③行雙側手術后出現術后反應及術后并發癥的發生率高，且手術難度大、風險高。

2腦深部電刺激術

2．1方法腦深部電刺激術（deepbrainstimulation，DBS）多選用埋藏式電刺激系統，一般由植入電極、皮下接收器及電刺激3部分組成。患者在局麻下安裝立體定向頭架，行頭顱CT或MRI掃描確定刺激的靶點。然后在立體定向儀引導下將電極植入到刺激的靶點，并將電極暫時固定于骨孔處。術中先進行試驗性刺激，觀察效果，調整刺激參數，如刺激效果滿意，則行全麻，將脈沖發生器植入胸部鎖骨下皮下，將皮下導線連接脈沖發生器和腦內植入電極。如術中刺激效果不理想或無法觀察效果，則于術后開啟臨時脈沖發生器，如癥狀改善，效果明確，再在全麻下將脈沖發生器植入皮下。

2．2靶點選擇與核團毀損術相似，也集中在3個靶點，即Vim、Gpi和STN。①Vim：電刺激丘腦Vim可使PD患者的震顫明顯改善。但對PD的其他癥狀，如運動徐緩、肌強直、步態障礙和藥物產生的不自主運動等效果不理想。且雙側癥狀患者需行雙側微電極植入術，手術創傷大，并增加了潛在感染的可能性。因此對Vim刺激已逐漸被Gpi和STN等作用更廣的靶點所替代。②Gpi和STN：Gpi和STN的DBS能顯著改善帕金森病患者的震顫、運動徐緩、肌強直、運動異常和藥物產生的不自主運動、姿勢和步態障礙等癥狀。近來研究顯示STNDBS優于GpiDBS。有一項隨機［7］對照試驗顯示刺激Gpi或STN后兩組患者日常生活能力、意識、情感等方面無明顯差異，但STN刺激后患者藥物使用量較Gpi組減少，患者生活質量評分顯著高于Gpi組。另一方面，Sako等［8］分析502例PD患者分別接受STNDBS和GpiDBS，發現GpiDBS組患者總體運動改善癥狀較STNDBS組無顯著差異，而GpiDBS組患者憂郁癥狀發生率顯著低于STN組。目前尚缺乏直接的Gpi和STNDBS有效性和安全性的臨床對照實驗。另外，最近在橋腦腳核（pedunculopontinenucleus，PPN）的DBS研究［9］結果中表明，對橋腦腳的適宜刺激，可以適度改善步態、姿勢等異常，對帕金森非運動癥狀非但沒有不良影響，且能夠改善睡眠、認知這兩種嚴重影響PD患者的非運動癥狀。但目前在世界范圍內對PPN－DBS的研究甚少，還不足以得出可靠的結論以大量應用于臨床。

2．3療效腦深部電刺激術治療帕金森病已被廣泛應用。其顯著的治療效果也被大家所認可。一項meta分析［10］顯示STNDBS聯合藥物治療在UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、震顫評分、強直評分及姿勢穩定性評分方面均優于術前藥物治療，在運動遲緩評分及步態評分方面與術前藥物治療效果無統計學差異。對其中13項研究的471位DBS患者進行分析，術后左旋多巴等效劑量可減少48．6％；對其中5項研究190位患者分析，術后藥物所致異動癥副作用減少63．6％；對其中3項研究76位患者分析，術后癥狀波動副作用可改善50％。陳杰等［11］對10例行DBS治療的PD患者進行研究，發現DBS與術前未服藥相比，術后1a的UPDRSⅢ運動總分及震顫、強直、運動遲緩及中軸癥狀各亞項得分在開機未服藥及開機服藥狀態下均明顯下降，癥狀明顯改善，差異有統計學意義，其中以震顫改善率最高（52．1％與77．7％），對中軸癥狀改善率最低（34．8％與58％）；與術前服藥相比，術后1a開機未服藥及開機服藥狀態下的UPDRSⅢ運動評分及各亞項得分改善差異均無統計學意義，但DBS的持續作用是單純脈沖式藥物所不能比擬的，且術后藥量顯著減少。有研究顯示［12］，DBS對藥物關時的改善明顯優于藥物開狀態，而對藥物開及關狀態下的震顫、僵直等癥狀都有改善，說明DBS能有效提高患者的生活質量，特別在無藥狀態下，如夜間的翻身及生活自理方面都有明顯改善。總之，DBS可改善PD患者的靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、異動癥及癥狀波動等癥狀，術后可減少口服藥物劑量并能顯著提高PD患者日常生活質量和能力，治療效果較理想。

2．4優缺點優點：①療效顯著；②損傷小；③具有術后可控性；④可逆性：不產生永久性的神經或神經電生理損傷，為將來新的治療保留機會；⑤副作用少，安全性高。缺點：①有手術、刺激及DBS裝置所致并發癥；②治療費用昂貴；③遠期療效有待進一步觀察；④異物植入體內，增加感染和位移的機會。DBS與毀損術相比，能夠不毀損靶點的神經細胞，具有可逆和可調節的安全性，雙側可同期手術，無永久并發癥。目前，DBS已逐漸替代毀損術。其中STN為較常用的靶點。

3細胞移植

細胞移植治療PD極具發展前景和應用價值［13］。干細胞可保持未定向分化狀態和具有增殖能力，在合適的條件下或給予適合的信號，可以使干細胞分化成多巴胺能神經元，以代替PD患者那些喪失的神經元，改善臨床癥狀。目前實驗研究的細胞類型主要有：胚胎干細胞、間充質干細胞（包括骨髓干細胞和神經干細胞，還有兩種新的細胞來源：核移植胚胎干細胞和誘導多潛能干細胞。這些干細胞都有其各自的特點，如間充質干細胞能夠從骨髓、肌肉、脂肪、骨等多種組織中分離獲得［14］，提示其來源廣泛，神經干細胞具有取材方便、低免疫原性等優點。因此在干細胞的選用上也給廣大研究者提供了多種選擇。目前，干細胞移植多見于實驗研究，真正應用于臨床還有許多問題有待解決。如：①胚胎干細胞移植存在供體來源要受到倫理道德方面的限制［15］；②怎樣選擇合適的供體干細胞；③干細胞移植的數量、移植的途徑、移植的時機、移植的靶點選擇；④移植后的安全性和致瘤性問題［16］；⑤干細胞移植治療PD的遠期療效。但隨著細胞移植的實驗研究及臨床研究，細胞移植治療PD也將成為PD患者新的希望。

4基因治療

PD的基因治療是通過載體攜帶基因物質，促進多巴胺能神經元釋放左旋多巴，改善臨床癥狀。基因治療分為體外基因治療和體內基因治療，體外基因治療具有較高的轉移效率和可控性，但目前的臨床試驗多為體內基因治療［17］。基因治療主要有3條途徑：①轉染多巴胺合成途徑的相關基因（包括酪氨酸羥化酶基因、芳香左旋氨基酸脫羧酶基因和GTP環水解酶Ⅰ基因）；②轉染合成神經營養因子的基因（包括神經膠質源性神經營養因子基因、腦源性神經營養因子基因和Nurrl基因）；③轉染基因表達的調節基因（泛素連接酶Parkin等）。基因轉移方式：①病毒介導（包括腺病毒相關病毒和慢病毒）；②非病毒介導（包括脂質體介導的基因轉移、受體介導的轉移和基因直接注射等）。基因治療PD有一定的風險，如增加腫瘤發生率、療效不穩定、可導致自身免疫反應和炎癥反應等。目前PD的基因治療仍處于實驗階段，但隨著PD動物模型的不斷進步和越來越多PD治療性基因被發現［18］，基因治療將成為治療PD的又一重要方法。

5總結

綜上，隨著立體定向技術的發展，外科手術治療PD也越來越成熟，已經成為該病的主要治療方法之一，手術方式主要以核團毀損術和腦深部電刺激術為主，可以明顯改善PD患者的多種臨床癥狀，根據患者不同的臨床表現、經濟能力等選擇最合適的個體化治療，最大限度地提高患者的生活質量。目前，PD的治療均為對癥治療，不能延緩疾病進展，細胞移植和基因治療顯示了良好的潛力和發展前途，有望徹底改善PD。

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作者：王遣 魏新亭 單位：鄭州大學第一附屬醫院 神經外科