DON與ZEA對(duì)免疫的影響范文

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《中國獸醫(yī)學(xué)報(bào)》2014年第七期

1玉米赤霉烯酮對(duì)動(dòng)物機(jī)體免疫抑制作用

1．1ZEA對(duì)細(xì)胞免疫的影響動(dòng)物細(xì)胞免疫主要通過T細(xì)胞及其亞群所介導(dǎo)，ZEA能引起T淋巴細(xì)胞及其亞群活性下降，增殖受抑制，同時(shí)也降低了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，使機(jī)體細(xì)胞免疫受到抑制。李國熊等［12］將高質(zhì)量濃度ZEA（40mg／kg）灌胃Balb／c小鼠后發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞的CD3＋、CD4＋、CD8＋和NK細(xì)胞（天然殺傷細(xì)胞）數(shù)量均顯著下降。Pestka等［13］以ZEA（1．5mg／kgb．w．／day）污染的飼料飼喂B6C3F1小鼠連續(xù)2周，發(fā)現(xiàn)其對(duì)李斯特桿菌的抵抗力變低，這是由于宿主對(duì)李斯特桿菌的抵抗力是由T細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生，ZEA抑制了外周血淋巴細(xì)胞的增殖。同時(shí)ZEA對(duì)動(dòng)物機(jī)體的細(xì)胞免疫與其劑量密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)低劑量的ZEA對(duì)機(jī)體免疫機(jī)能有一定的促進(jìn)作用，而高劑量ZEA則會(huì)抑制免疫功能。趙虎等［14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)在仔豬基礎(chǔ)日糧中添加ZEA（3mg／kg），仔豬血清中總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）和白球比（A／G）幾項(xiàng)血液指標(biāo)均無明顯影響，且仔豬的胸腺指數(shù)與脾臟指數(shù)顯著提高，說明低質(zhì)量濃度的ZEA刺激了仔豬免疫功能的提高。報(bào)道稱，當(dāng)ZEA高于5mg／kg時(shí)，導(dǎo)致交配后母豬的下丘腦促性腺激素釋放激素分泌失調(diào)，對(duì)免疫功能產(chǎn)生間接影響，且當(dāng)ZEA濃度較高時(shí)（0．5μmol／L），導(dǎo)致牛淋巴細(xì)胞染色體斷裂，生存能力下降。

1．2ZEA對(duì)免疫器官的損傷研究普遍認(rèn)為由于免疫細(xì)胞中大多存在雌激素受體，免疫器官是雌激素分泌失調(diào)時(shí)的潛在靶器官［15］，這可能也是ZEA免疫毒性的一個(gè)重要原因。Girish等［16］觀察到高劑量ZEA（40mg／kgBW）顯著降低小鼠脾臟淋細(xì)胞數(shù)，導(dǎo)致脾細(xì)胞腫脹、脾臟壞死灶、白髓萎縮和紅髓腫脹，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)損傷。雄性老鼠連續(xù)6d腹腔注射ZEA（25mg／kg）導(dǎo)致胸腺重量顯著降低且出現(xiàn)萎縮，同時(shí)出現(xiàn)肝細(xì)胞腫脹和肝的淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)，導(dǎo)致肝功能下降，可能肝臟的蛋白合成作用如總蛋白、白蛋白、球蛋白等受阻，間接也對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生負(fù)面影響［17］。

2嘔吐毒素對(duì)動(dòng)物機(jī)體免疫抑制作用

don不僅能導(dǎo)致動(dòng)物嘔吐、腹瀉、食欲下降之外，還有致癌、免疫抑制、細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡等毒害作用。近年來，學(xué)者們對(duì)于DON的免疫抑制越來越關(guān)注，免疫系統(tǒng)是DON和其他單端孢霉菌毒素的中央靶向系統(tǒng)，且單端孢霉烯族毒素可以破壞白細(xì)胞血球中的信號(hào)傳遞從而上調(diào)或下調(diào)免疫功能，由此可見，DON對(duì)免疫的影響是其對(duì)機(jī)體的重要毒性之一。DON對(duì)于機(jī)體免疫的影響與劑量和暴露頻率相關(guān)，低劑量刺激免疫功能，但隨著劑量的增加，白細(xì)胞凋亡隨之而來，導(dǎo)致免疫抑制［18］。

2．1嘔吐毒素對(duì)體液免疫的影響DON對(duì)體液免疫的影響較為復(fù)雜，其影響主要表現(xiàn)為引起細(xì)胞因子、趨化因子等失調(diào)，其中免疫球蛋白的調(diào)節(jié)異常是試驗(yàn)中對(duì)體液免疫功能狀態(tài)評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)之一，且DON對(duì)體液免疫的影響與其劑量有密切關(guān)系。Azcona－Olivera等［19］研究發(fā)現(xiàn)在ConA刺激下，DON（100和250μg／L）對(duì)小鼠脾臟CD4＋T細(xì)胞IL－2、IL－4和IL－5分泌具有促進(jìn)作用，而較高劑量的DON（500和1000μg／LL）可抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264．7巨噬細(xì)胞株分泌IL－6。Pestka等［20］認(rèn)為低劑量的DON曝露刺激細(xì)胞因子，趨化因子和炎癥基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的上調(diào)，產(chǎn)生免疫刺激作用，而高劑量DON促進(jìn)白細(xì)胞凋亡同時(shí)伴隨免疫抑制。細(xì)胞凋亡試驗(yàn)小白鼠初始攝入自然條件下被鐮刀菌毒素污染的飼料后由于IgA調(diào)節(jié)異常引起體內(nèi)、體外的細(xì)胞因子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體等）和趨化因子（如IL－8、MCP－1等）表達(dá)量增加，表現(xiàn)為體液免疫的刺激作用。Pestka以DON（25ppm）污染的飼料飼喂小白鼠后發(fā)現(xiàn)起血清中IgA和IgG均升高，可能是由于它刺激了巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力和T細(xì)胞的介導(dǎo)能力，同時(shí)低劑量的DON刺激了IgA分泌細(xì)胞產(chǎn)生更多IgA，但當(dāng)染毒劑量高于58ppm時(shí)，IgA呈現(xiàn)顯著的下降趨勢(shì)。但低濃度的DON引起上述免疫指標(biāo)的上升并不意味著機(jī)體免疫能力的增強(qiáng)。Li等［21］發(fā)現(xiàn)低劑量DON引起的IgA的上調(diào)并沒有增加機(jī)體對(duì)腸道和肺部感染的抵抗力，反而增加了機(jī)體對(duì)濾過性毒菌引起的感染的敏感性。低劑量DON所引起的免疫球蛋白和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)與免疫力調(diào)節(jié)間的相關(guān)性只有上述1例研究報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。DON對(duì)體液免疫的影響與動(dòng)物暴露于毒素中的時(shí)間也有密切關(guān)系，豬單劑量急性DON（5．7mg／kg）中毒試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，豬血清中的IgA沒有明顯變化，IgG和IgM顯著增加，而在慢性低劑量DON毒性試驗(yàn)中，IgM和IgG均顯著下降，IgA呈顯著上升趨勢(shì)［22］。說明長(zhǎng)期染毒DON使得機(jī)體體液免疫功能受到影響，而IgA含量上升可能是毒素的毒性作用造成了IgA在腎臟中沉積，這與人的IgA腎病模型類似。

2．2嘔吐毒素對(duì)細(xì)胞免疫的影響DON對(duì)細(xì)胞免疫的影響主要是抑制了T淋巴細(xì)胞的增殖，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞亞群的凋亡，同時(shí)使T細(xì)胞及亞群的細(xì)胞因子分泌異常，抑制淋巴細(xì)胞的增殖、吞噬作用和巨噬細(xì)胞的殺菌作用。王亞超等［23］試驗(yàn)證明，在雞脾淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中添加DON（3．2、12．5和50mg／L）后，Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞的相關(guān)細(xì)胞因子IL－2、IFN－γ、IL－4和IL－10等平衡失調(diào)，淋巴細(xì)胞的凋亡率、壞死率顯著高于對(duì)照組，且染毒后脾淋巴細(xì)胞內(nèi)的SOD、GSH－PX、CAT等抗氧化酶均顯著下降，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，造成了細(xì)胞免疫功能的損害。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要參與者，小鼠口服DON（25mg／kg）24h后，DON選擇性的使抑制免疫的基因（抑制線粒體、核糖體或者蛋白質(zhì)合成的基因）高度表達(dá)，抑制了T細(xì)胞增殖，從而抑制了細(xì)胞免疫。

2．3DON對(duì)免疫器官的損傷DON對(duì)免疫器官的影響主要是傷害了包括淋巴結(jié)，脾臟，胸腺等組織，導(dǎo)致了免疫抑制，循環(huán)血液中白細(xì)胞數(shù)量減少，降低了機(jī)體對(duì)于病原體的抵抗能力，抑制了機(jī)體對(duì)于抗原的應(yīng)答反應(yīng)［24］。DON能誘導(dǎo)小鼠胸腺，脾，小腸粘膜集合淋巴結(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和IgA＋細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，從而影響機(jī)體的抵抗力；導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物的Peyer氏斑，胸腺和骨髓中的細(xì)胞凋亡，從而損傷免疫器官，致免疫失調(diào)；誘使肉雞的法氏囊，脾臟，肝臟均發(fā)生輕度變性，對(duì)免疫產(chǎn)生一定影響；家兔接觸DON后病理切片顯示肝細(xì)胞明顯腫脹，胞質(zhì)內(nèi)大量空泡，脾血竇擴(kuò)張充血，脾小體和脾索內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，長(zhǎng)期暴露于DON使得家兔包括肝臟和脾臟在內(nèi)的多個(gè)臟器產(chǎn)生嚴(yán)重病變，導(dǎo)致免疫功能受損［25。

3玉米赤霉烯酮和嘔吐毒素的毒性互作效應(yīng)

飼料原料受多種霉菌毒素混合污染的幾率較高，主要原因是一種霉菌生長(zhǎng)可能會(huì)同時(shí)產(chǎn)生多種毒素。飼料原料受鐮刀菌污染較為常見，而鐮刀菌產(chǎn)生的毒素以zea和DON同時(shí)出現(xiàn)的概率很高。尤其小麥，黑麥和玉米最易受到ZEA和DON的同時(shí)污染。且由于它們均在谷物收獲之前形成，而產(chǎn)品加工時(shí)又不易除去，故對(duì)畜牧業(yè)危害非常嚴(yán)重［27］。目前關(guān)于ZEA和DON聯(lián)合毒性作用的研究較少，主要集中在聯(lián)合毒素對(duì)免疫細(xì)胞、免疫器官和妊娠動(dòng)物的影響。研究發(fā)現(xiàn)，DON和ZEA的聯(lián)合作用可明顯降低小鼠淋巴細(xì)胞的增殖，并且與劑量呈依賴性相關(guān)，二者具有加性效應(yīng)，同時(shí)，ZEA可顯著降低同時(shí)給予DON對(duì)小鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)的抑制效應(yīng)。Levkut等［4］在禽類毒素聯(lián)合試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)無論是高濃度還是低濃度毒素聯(lián)合均不影響外周血中白細(xì)胞數(shù)量，但其吞噬能力受到顯著的抑制，聯(lián)合毒素對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4＋、CD8＋和CD44＋等數(shù)量無顯著影響影響，但血液中淋巴細(xì)胞亞群CD3＋的數(shù)量顯著下降，在試驗(yàn)中僅飼喂含有3mg／kgDON的飼料時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞吞噬能力受到明顯影響，這些結(jié)果表明在DON和ZEA對(duì)白細(xì)胞的吞噬功能的影響可能存在協(xié)同效應(yīng)。王亞超等［23］的研究表明ZEA和DON的聯(lián)合作用增加了雞脾臟淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL－1RI、IL－6、IL－10、IFN－γ蛋白的含量，而降低了雞脾臟淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL－1β、IL－2、IL－4、IL－12β蛋白的含量，且聯(lián)合作用對(duì)這些蛋白的影響均大于ZEA和DON單獨(dú)影響的總和，表現(xiàn)為加性效應(yīng)。肉牛試驗(yàn)中日糧中添加DON（10．27mg／kg）和ZEA（1．84mg／kg）時(shí)，血清IgA沒有顯著差異但I(xiàn)gG含量明顯降低，脾臟指數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)均無明顯差異［28］。雖然以往有許多研究證明DON和ZEA分別都有使血液中B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞減少的研究，但它們的聯(lián)合作用效果以及機(jī)理仍沒有獲得很好的解釋。

4總結(jié)

鐮刀菌污染谷物的現(xiàn)象非常普遍，ZEA和DON對(duì)動(dòng)物機(jī)體免疫功能產(chǎn)生了負(fù)面影響，主要是通過破壞先天性免疫屏障，損傷免疫器官和免疫細(xì)胞引起。同時(shí)，毒素對(duì)機(jī)體和細(xì)胞的氧化損傷，血液毒性，基因毒性等均間接降低了機(jī)體的免疫功能。關(guān)于毒素間的互作效應(yīng)研究還有待加強(qiáng)，特別要更全面了解毒素聯(lián)合作用后對(duì)于機(jī)體生理、生化指標(biāo)的影響，以及從體液免疫和細(xì)胞免疫的方向進(jìn)一步研究毒素聯(lián)合后對(duì)于動(dòng)物機(jī)體免疫功能的抑制作用與單一毒素作用的區(qū)別。

作者：周銳鄧俊良任志華王亞超左之才崔恒敏單位：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院動(dòng)物疫病與人類健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境公害與動(dòng)物疾病四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西南科技大學(xué)生物工程與生命學(xué)院