早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的治療范文

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《中國新藥與臨床雜志》2016年第一期

［摘要］

目的探討烏司他丁輔助防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的臨床價值。方法胎齡32周以下、體重1500g以下、需有創(chuàng)機(jī)械通氣的新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）患兒112例，隨機(jī)分為兩組，每組56例。對照組予外源性肺表面活性物質(zhì)（PS）替代治療加氣管插管肺保護(hù)性機(jī)械通氣治療，以及限制液體、控制感染、營養(yǎng)支持治療，后逐步調(diào)整、撤離呼吸機(jī)，改用持續(xù)正壓通氣（CPAP）呼吸支持，病情穩(wěn)定后逐步停氧。烏司他丁組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用烏司他丁10000U•kg-1•d-1，療程3周。比較兩組BPD發(fā)生率，機(jī)械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果烏司他丁組完成治療50例，對照組完成47例。烏司他丁組BPD發(fā)生率4%（2/50），低于對照組[21%（10/47），P<0.05]。烏司他丁組機(jī)械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間分別為（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，均低于對照組[（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，P<0.05]。未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論烏司他丁可以減少NRDS患兒的機(jī)械通氣、CPAP輔助通氣和總用氧時間，可能對防治BPD有效。

［關(guān)鍵詞］

烏司他丁；嬰兒，早產(chǎn)；支氣管肺發(fā)育不良；呼吸窘迫綜合征，新生兒

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷提高，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒存活率顯著上升，但各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥也隨之增加。支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）發(fā)病率也有逐年增加的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，美國每年新增確診BPD患者5000~10000例[1]。我國BPD發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒成活率及生存質(zhì)量[2]。目前研究認(rèn)為炎癥相關(guān)因素在早產(chǎn)兒BPD發(fā)病中起關(guān)鍵作用，多種因素導(dǎo)致促炎因子和抗炎因子釋放失衡，引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺部損害，引發(fā)BPD[3]。烏司他丁（ulinastatin）是從新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，已用于急性循環(huán)衰竭、急性胰腺炎等疾病中，最近研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁能抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷[4]。作者尚未見其在早產(chǎn)兒肺保護(hù)中作用的相關(guān)報道，本研究觀察應(yīng)用烏司他丁輔助防治早產(chǎn)兒BPD的肺保護(hù)效果，現(xiàn)報道如下。

一、資料與方法

一般資料2011年1月至2014年6月本院出生的胎齡32周以下、體重1500g以下、需有創(chuàng)機(jī)械通氣的新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）患兒112例，病變Ⅱ級29例，Ⅲ級79例，Ⅳ級4例。以入院次序按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組56例，男性31例，女性25例，胎齡（30.1±2.3）周，體重（1229±135）g，病變Ⅱ級14例，Ⅲ級40例，Ⅳ級2例；烏司他丁組56例，男性29例，女性27例，胎齡（29.1±2.5）周，體重（1208±144）g，病變Ⅱ級15例，Ⅲ級39例，Ⅳ級2例。兩組患者在胎齡、性別、體重、病變分級上差異無顯著意義（P>0．05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會同意，并取得家屬同意。NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]根據(jù)臨床表現(xiàn)和床邊X線診斷。臨床表現(xiàn)：出生后不久出現(xiàn)呼吸急促、呼氣性呻吟、吸氣性三凹征，并進(jìn)行性加重；X線檢查：Ⅰ級———兩肺普遍性的透過度降低（充氣減少），可見均勻散在的細(xì)顆粒（肺泡萎縮）和網(wǎng)狀陰影（細(xì)支氣管過度充氣）；Ⅱ級———除Ⅰ級變化加重外，可見支氣管充氣征（支氣管過度充氣），延伸至肺野中外帶；Ⅲ級———病變加重，肺野透亮度更加降低，心緣及膈緣模糊；Ⅳ級———整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]任何氧依賴[氧濃度（FiO2）>21%]超過28d。BPD病情分度：如胎齡<32周，根據(jù)校正胎齡36周或出院時需吸入FiO2分度。未用氧為輕度；需用氧，F(xiàn)iO2<30%為中度；需用氧，F(xiàn)iO2>30%和（或）CPAP或需機(jī)械通氣為重度。如胎齡≥32周，生后56d或出院時未用氧為輕度；需用氧，F(xiàn)iO2<30%為中度；需用氧，F(xiàn)iO2>30%和（或）持續(xù)正壓通氣（CPAP）或需機(jī)械通氣為重度。治療方法根據(jù)臨床表現(xiàn)和胎齡、血氣分析和X線檢查所見，兩組均使用外源性肺表面活性物質(zhì)（PS）替代治療，加氣管插管肺保護(hù)性機(jī)械通氣治療，限制液體（<80mL•kg-1）3d，控制感染，營養(yǎng)支持，根據(jù)血氣分析和患者臨床表現(xiàn)逐步調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)并逐步撤機(jī)，改用CPAP呼吸支持，病情穩(wěn)定后改用空氧混合儀給氧，并逐步停氧。烏司他丁組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H1990134）10000U•kg-1•d-1，療程3周。觀察指標(biāo)觀察兩組BPD的發(fā)生情況及治療后的轉(zhuǎn)歸情況，記錄患者機(jī)械通氣時間、CPAP輔助通氣時間、總用氧時間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料組間比較采用u檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有顯著意義。

二、結(jié)果

BPD發(fā)生情況對照組完成治療47例，死亡2例（NRDSⅢ級1例，Ⅳ級1例），自動出院7例（NRDSⅢ級6例，Ⅳ級1例），完成治療患者中發(fā)生BPD共10例（輕度6例，中度4例），發(fā)生率為21%。烏司他丁組完成治療50例，死亡1例（NRDSⅣ級），自動出院5例（NRDSⅢ級4例，Ⅳ級1例），完成治療患者中發(fā)生BPD共2例（輕度），發(fā)生率為4%，BPD發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。機(jī)械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間對照組機(jī)械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間分別為（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，烏司他丁組分別為（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，烏司他丁組均低于對照組，差異有顯著意義（P<0.05）。不良反應(yīng)未見白細(xì)胞異常、肝功能異常、胃腸道異常反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生。

三、討論

本研究結(jié)果顯示，烏司他丁組機(jī)械通氣時間、CPAP輔助通氣時間和總用氧時間均短于對照組，BPD發(fā)生率也低于對照組，提示烏司他丁輔助治療能減少NRDS早產(chǎn)兒的機(jī)械通氣時間、CPAP輔助通氣時間和總用氧時間。有研究表明極低體重、早產(chǎn)、機(jī)械通氣≥10d和反復(fù)肺部感染是極低出生體重兒（VLBWI）罹患BPD的高危因素[6]。烏司他丁輔助治療減少了NRDS早產(chǎn)兒的機(jī)械通氣時間，即減少早產(chǎn)兒和VLBWI罹患BPD的其中一種高危因素，同時烏司他丁輔助治療也減少了早產(chǎn)兒總用氧時間，而BPD的診斷主要依據(jù)總用氧時間（＞28d），因此提示烏司他丁輔助治療可能對防治BPD有效，可能具有保護(hù)早產(chǎn)兒肺功能的作用。在使用中未見白細(xì)胞異常、肝功能異常、胃腸道異常反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)[7]報道相似，提示烏司他丁在早產(chǎn)兒的使用安全性好。烏司他丁可有效抑制術(shù)后再灌注引起的多種炎性介質(zhì)的釋放，對保護(hù)手術(shù)后腎功能和心肌功能有很好的作用[8，9]。大劑量烏司他丁應(yīng)用于膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征治療時，可能通過降低患者血TNF-α、IL-1β和1L-6水平，減少組織細(xì)胞破壞產(chǎn)生的炎癥刺激物對巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步激活，打斷炎癥激活的惡性循環(huán)；有效抑制IL-8合成，阻斷IL-8與炎癥反應(yīng)和氧自由基之間的連鎖反應(yīng)，減輕肺損傷[4]。KOKSA等[10]研究表明，BPD患者血漿和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平顯著升高，IL-10水平顯著降低。因此推測烏司他丁可能抑制患者體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子的釋放，從而減輕NRDS的炎癥反應(yīng)，減輕臨床癥狀，進(jìn)而減少BPD的發(fā)生和發(fā)展。其具體作用機(jī)理有待進(jìn)一步探討。綜上所述，烏司他丁用于NRDS患兒，可減少BPD的發(fā)生率。本研究病例數(shù)偏少，且按先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)使用抗菌藥物，有些患兒需更換抗菌藥物，因此未能很好的控制感染菌群和抗菌藥物引起的偏差。烏司他丁用于防治早產(chǎn)兒BPD的確切療效和安全性有待大樣本多中心臨床試驗論證。

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作者：廖紅群 羅開源 饒興愉 洪虹 謝忠麗 單位：贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室