脈沖電磁場(chǎng)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究范文

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【摘要】隨著世界以及我國(guó)社會(huì)人口老齡化的加速，骨關(guān)節(jié)炎已成為患者和醫(yī)療工作者更為關(guān)注的健康問(wèn)題。目前其治療主要靠藥物治療、手術(shù)治療和康復(fù)治療。脈沖電磁場(chǎng)（pulsedelectromagneticfields，PEMF）作為一項(xiàng)安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的治療方法，已被應(yīng)用于臨床治療骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合以及改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。然而PEMF治療膝骨關(guān)節(jié)炎的具體機(jī)制尚不明確，據(jù)此，該文綜述了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中PEMF對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子、軟骨和軟骨下骨的影響，以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中軟骨細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)的變化，旨在使醫(yī)療工作者了解當(dāng)今PEMF治療膝骨關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的現(xiàn)狀與發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎；脈沖電磁場(chǎng)；康復(fù)治療

骨關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨退化、滑膜炎癥、軟骨下骨重建為主要病理特征，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能下降的一種常見(jiàn)慢性退行性關(guān)節(jié)疾病[1-2]。主要以侵襲髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)這樣的大關(guān)節(jié)為主[3]。目前骨關(guān)節(jié)炎尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，推薦的治療方法主要包括藥物治療（非甾體類抗炎藥、關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇等）、非藥物治療（運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、患者教育等）和手術(shù)治療[4-5]。物理治療作為骨關(guān)節(jié)炎的治療方法之一應(yīng)該受到重視。脈沖電磁場(chǎng)（pulsedelectromagneticfields，PEMF）作為一項(xiàng)安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的治療方法，已被應(yīng)用于臨床治療骨質(zhì)疏松[6-7]、促進(jìn)骨折愈合[8]以及改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀[9-10]。本文就PEMF治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀作一文獻(xiàn)綜述，以期為膝骨關(guān)節(jié)炎的治療提供參考。

1PEMF在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用

1.1PEMF對(duì)細(xì)胞因子的影響

腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）是一種參與各種生理和病理過(guò)程的炎性細(xì)胞因子，包括炎癥、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和凋亡[11]。TNF-α選擇性抑制軟骨膠原蛋白產(chǎn)生、蛋白聚糖合成，并能刺激其他細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-6和白血病抑制因子[12]，與骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞及滑膜炎癥密切相關(guān)[13-14]，可作為骨關(guān)節(jié)炎早期診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。Guo等[15]研究PEMF對(duì)前交叉韌帶切斷術(shù)（anteriorcruciateligamenttransection，ACLT）后新西蘭大白兔血清TNF-α水平的影響，采用頻率為75Hz、強(qiáng)度為8mW/cm2的PEMF治療，每天干預(yù)30min，共干預(yù)10d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEMF組血清TNF-α水平較模型對(duì)照組有顯著降低，提示PEMF對(duì)TNF-α具有抑制作用，可以很大程度防止關(guān)節(jié)軟骨退變。IL-1是一種廣泛存在的炎性因子，其中，IL-1β影響軟骨及滑膜代謝，介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨損傷，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生機(jī)制及病理改變中起到重要作用[16]。Ciombor等[17]研究PEMF對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的形態(tài)學(xué)影響，用頻率1.5Hz的PEMF，每天干預(yù)1h，共干預(yù)6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)PEMF能降低關(guān)節(jié)軟骨中IL-1β含量，提高IL-1受體拮抗蛋白水平，且IL-1β的含量與骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可見(jiàn)PEMF對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有保護(hù)作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）是軟骨和骨細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)因子。現(xiàn)已證實(shí)，TGF-β可以下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和IL-1活性，能夠抵制IL-1介導(dǎo)的軟骨基質(zhì)降解，并且上調(diào)MMP抑制劑及蛋白聚糖的基因表達(dá)，可抑制MMP表達(dá)[18-19]，這些觀察表明TGF-β調(diào)節(jié)軟骨體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并且可維持細(xì)胞外基質(zhì)的形態(tài)。Ciombor等[17]研究發(fā)現(xiàn)PEMF能顯著提高關(guān)節(jié)軟骨中TGF-β水平，表明PEMF可能通過(guò)促進(jìn)TGF-β分泌而影響關(guān)節(jié)軟骨退化的過(guò)程。MMP是一組具有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用的內(nèi)肽酶的總稱。其中，與骨關(guān)節(jié)炎成因密切相關(guān)的蛋白酶有5種，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13[20-21]。在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，MMP水平升高和MMP抑制因子表達(dá)下降，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原、蛋白聚糖和彈力纖維等過(guò)度降解，使MMP成為介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞的重要因子。Ciombor等[17]的研究結(jié)果顯示PEMF干預(yù)6個(gè)月能顯著降低MMP-3和MMP-9的免疫表達(dá)，提示PEMF能通過(guò)抑制這兩項(xiàng)軟骨降解酶的表達(dá)改善關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

1.2PEMF對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是一種在有關(guān)基因調(diào)控下的自主性細(xì)胞死亡方式，在生理狀態(tài)下用以清除不需要的或異常細(xì)胞。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程與軟骨細(xì)胞凋亡增加相關(guān)。因此，抑制軟骨細(xì)胞的異常凋亡有利于改善骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨退化[22-23]。Guo等[15]觀察PEMF對(duì)ACLT新西蘭大白兔軟骨細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控蛋白的影響，免疫組織化學(xué)檢測(cè)軟骨細(xì)胞胱天蛋白酶（caspase）-3和caspase-8表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PEMF組caspase-3表達(dá)顯著低于ACLT組。Caspase家族在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起著非常重要的作用，其中caspase-3為關(guān)鍵的執(zhí)行分子，在凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的多種途徑中發(fā)揮作用[23]。熒光TUNEL檢測(cè)結(jié)果顯示正常組和PEMF組軟骨細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于ACLT組。兩者結(jié)果均提示PEMF能抑制軟骨細(xì)胞凋亡，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。謝薇等[24]在前人研究基礎(chǔ)上，采用頻率20Hz、強(qiáng)度8mT的PEMF，每天干預(yù)40min，每周干預(yù)5d，共干預(yù)2周，得出結(jié)果與前人研究結(jié)果相似，也發(fā)現(xiàn)PEMF可以抑制軟骨細(xì)胞凋亡。

1.3PEMF對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的影響

目前，骨關(guān)節(jié)炎組織病理學(xué)評(píng)估方法主要包括Mankin評(píng)分、改良的Mankin評(píng)分、國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[25-27]和組織形態(tài)學(xué)測(cè)量[28]，主要觀察組織病理染色后關(guān)節(jié)軟骨的損傷[29-30]。常用的病理染色方法為蘇木精-伊紅染色、番紅O-固綠染色和甲苯胺藍(lán)染色。蘇木精-伊紅染色和甲苯胺藍(lán)染色對(duì)界定潮線具有較高的敏感性，而番紅O-固綠染色和甲苯胺藍(lán)染色對(duì)軟骨中氨基葡萄糖和蛋白聚糖具有特異性，因此常用于評(píng)估軟骨損傷。多項(xiàng)研究表明，PEMF可以改善骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中關(guān)節(jié)軟骨的組織形態(tài)，并與PEMF治療的參數(shù)和損傷部位有關(guān)。DeMattei等[31-32]在前期研究中發(fā)現(xiàn)PEMF能刺激牛關(guān)節(jié)軟骨外植體中蛋白聚糖合成且不影響降解過(guò)程，推測(cè)PEMF誘導(dǎo)蛋白聚糖合成可能起到保護(hù)軟骨完整性和功能的作用。在此基礎(chǔ)上研究PEMF不同刺激參數(shù)對(duì)牛關(guān)節(jié)軟骨外植體蛋白聚糖合成的影響[33]，將頻率和強(qiáng)度固定在75Hz、2mT，選擇不同時(shí)間（1、4、9、24h），或者固定干預(yù)時(shí)間為24h，頻率75Hz，選擇不同強(qiáng)度（0.5、1.0、1.5、2.0mT）和強(qiáng)度1.5mT，選擇不同頻率（2、37、75、110Hz），結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)時(shí)間從4h開(kāi)始，蛋白聚糖合成隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加，在強(qiáng)度為1.5mT時(shí)，PEMF促進(jìn)蛋白聚糖合成的效果最強(qiáng)，而不同頻率對(duì)蛋白聚糖合成的影響沒(méi)有明顯差異，提示PEMF刺激參數(shù)中的干預(yù)時(shí)間和強(qiáng)度對(duì)軟骨蛋白聚糖合成起主要影響作用，此研究為將來(lái)探究PEMF治療軟骨損傷研究中的參數(shù)選擇提供了理論依據(jù)。在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Guo等[15]和謝薇等[24]發(fā)現(xiàn)PEMF能降低兔膝骨關(guān)節(jié)炎股骨關(guān)節(jié)軟骨的改良Mankin評(píng)分，明顯抑制關(guān)節(jié)軟骨退變。Ciombor等[17]在自發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎豚鼠的內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)采用Mankin評(píng)分法得到相似的結(jié)果。Fini等[34]將12月齡具有自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的豚鼠暴露在強(qiáng)度為1.6mT、頻率為75Hz的磁場(chǎng)中作用6h/d，共3個(gè)月，在Carlson等[27]改良的Mankin評(píng)分中顯示PEMF組得分在股骨髁內(nèi)外側(cè)和脛骨平臺(tái)內(nèi)外側(cè)均明顯低于模型對(duì)照組，而在軟骨厚度和原纖化指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)中，PEMF組僅在脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)與模型對(duì)照組存在差異，提示PEMF對(duì)自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨具有保護(hù)作用，但與損傷位置存在一定關(guān)聯(lián)。隨后，F(xiàn)ini等[35]進(jìn)一步探究PEMF對(duì)15月齡自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎損傷程度更嚴(yán)重的豚鼠是否仍然具有治療效果，PEMF采用同等參數(shù)，僅將干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月。在改良的Mankin評(píng)分中得到與前期研究相同的結(jié)果，而軟骨厚度測(cè)量結(jié)果顯示6個(gè)月的PEMF治療能在股骨髁內(nèi)外側(cè)和脛骨平臺(tái)內(nèi)外側(cè)的位置有效提高軟骨厚度，同時(shí)觀察到PEMF組脛骨和股骨內(nèi)側(cè)的原纖化指數(shù)相比模型對(duì)照組降低，表明PEMF對(duì)更嚴(yán)重的自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎仍然具有軟骨保護(hù)作用，并且通過(guò)適當(dāng)延長(zhǎng)干預(yù)周期，加大了治療的有效范圍。Veronesi等[36]觀察不同頻率的PEMF對(duì)21月齡的自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，即骨關(guān)節(jié)炎晚期豚鼠的影響，將豚鼠暴露于頻率分別為37、75Hz的PEMF環(huán)境中，強(qiáng)度為1.5mT，時(shí)間為6h/d，干預(yù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)75Hz磁場(chǎng)組在股骨和脛骨內(nèi)側(cè)處的由Carlson等[27]改良的Mankin評(píng)分結(jié)果中較模型對(duì)照組顯著降低，37Hz磁場(chǎng)組在股骨外側(cè)髁位置的評(píng)分明顯低于模型對(duì)照組，兩磁場(chǎng)組的原纖化指數(shù)均在脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)較對(duì)照組降低，并且75Hz磁場(chǎng)組較37Hz磁場(chǎng)組更低，兩組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)，結(jié)果顯示75Hz磁場(chǎng)組可以提高脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)的軟骨厚度，該研究結(jié)果提示兩種頻率的PEMF均具能防治軟骨退化，但75Hz的PEMF具有更好的效果。

1.4PEMF對(duì)骨組織形態(tài)的影響

骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過(guò)程中骨組織存在各種形式的結(jié)構(gòu)變化，如軟骨下骨硬化和囊腫形成。軟骨下骨小梁具有吸收震蕩，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，而軟骨下骨硬化會(huì)導(dǎo)致震蕩吸收能力下降，造成軟骨損傷，軟骨下骨囊腫形成將造成骨塌陷并進(jìn)一步形成關(guān)節(jié)畸形[37]，可見(jiàn)骨組織的微觀結(jié)構(gòu)是決定骨生物性能的重要因素。軟骨下骨微觀結(jié)構(gòu)與生物力學(xué)性能的改變可以影響軟骨退變已成為共識(shí)[38-40]。Fini等[34]研究發(fā)現(xiàn)PEMF能降低自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎豚鼠軟骨下骨厚度，對(duì)骨體積分?jǐn)?shù)（bonevolume/tissuevolume，BV/TV）、骨小梁厚度（trabecularthickness，Tb.Th）、骨小梁數(shù)量（trabecularnumber，Tb.N）和骨小梁分離度（trabecularseparation，Tb.Sp）尚無(wú)明顯改變。隨后，F(xiàn)ini等[35]在針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎晚期的研究中延長(zhǎng)了PEMF的干預(yù)周期，結(jié)果顯示PEMF不僅能降低軟骨下骨厚度，而且對(duì)組織形態(tài)計(jì)量學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均產(chǎn)生影響，增加大部分膝關(guān)節(jié)范圍的Tb.Sp，減少BV/TV、Tb.Th和Tb.N，從而改善軟骨下骨骨小梁的細(xì)微結(jié)構(gòu)。Veronesi等[36]研究發(fā)現(xiàn)75Hz和37Hz的磁場(chǎng)組均能降低大部分膝關(guān)節(jié)范圍的軟骨下骨厚度，兩者之間沒(méi)有明顯差異，與頻率沒(méi)有關(guān)系。75Hz和37Hz的磁場(chǎng)組的骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)與對(duì)照組比較，Tb.Th和Tb.Sp顯著增加，Tb.N明顯減少，兩個(gè)磁場(chǎng)組之間作比較，75Hz磁場(chǎng)組Tb.N高于37Hz磁場(chǎng)組，Tb.Th低于37Hz磁場(chǎng)組，由于骨關(guān)節(jié)炎的骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)的變化趨勢(shì)仍存在爭(zhēng)議，所以僅能明確兩種頻率的磁場(chǎng)對(duì)軟骨下骨厚度具有相同作用。

2PEMF在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用

PEMF對(duì)軟骨細(xì)胞的影響尚存在爭(zhēng)議。Jahns等[41]研究不同參數(shù)組合的PEMF對(duì)人軟骨細(xì)胞形態(tài)學(xué)影響，結(jié)果顯示頻率100Hz、強(qiáng)度3.14mT和頻率500Hz、強(qiáng)度1.69mT的PEMF干預(yù)能造成部分軟骨細(xì)胞形態(tài)從星形到球形的改變，甚至在前者參數(shù)條件下干預(yù)尚未充分貼壁的軟骨細(xì)胞仍能得到相同的結(jié)論，提示PEMF能誘導(dǎo)人軟骨細(xì)胞形態(tài)變化，雖然目前機(jī)制尚不明確，但仍有各種理論，如跨膜通道和受體、肌動(dòng)蛋白的重新分配、附著力和環(huán)境影響，為治療骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨損傷提供了新思路。Varani等[42]研究低能量PEMF對(duì)牛軟骨細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞的腺苷受體的影響，發(fā)現(xiàn)75Hz、1.5mT的PEMF可上調(diào)牛軟骨細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞中的A2A和A3受體并增加其功能活動(dòng)，但在提高腺苷親和力和藥物-受體相互作用中與對(duì)照組比較沒(méi)有明顯差異。此研究為未來(lái)應(yīng)用PEMF結(jié)合腺苷治療干預(yù)炎性關(guān)節(jié)疾病提供了方向。Schmidt-Rohlfing等[43]研究比較16.7Hz、2mT的PEMF和50Hz、2mT的正弦電磁場(chǎng)對(duì)培養(yǎng)在膠原凝膠中的人軟骨細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的基因表達(dá)和免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示兩磁場(chǎng)組與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，表明PEMF和正選電磁場(chǎng)治療對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞尚未發(fā)現(xiàn)療效。然而，Chang等[44]將豬軟骨細(xì)胞包被在膠原凝膠中暴露在頻率75Hz、強(qiáng)度1.8～3.0mT的PEMF中24h，1周后發(fā)現(xiàn)糖胺聚糖生成增多并促進(jìn)腔隙形成，3周后觀察到暴露組的軟骨細(xì)胞增殖增多，蛋白聚糖、Ⅰ和Ⅹ型膠原的mRNA表達(dá)明顯高于對(duì)照組，在蛋白聚糖的組織染色和檢測(cè)膠原表達(dá)的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果中并未得到相同的結(jié)果。Chang等[45]將培養(yǎng)在殼聚糖膜中的豬軟骨細(xì)胞暴露在頻率75Hz、強(qiáng)度1.8～3.0mT的PEMF，每天干預(yù)2h，共3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEMF較對(duì)照組而言，儲(chǔ)存更多的糖胺聚糖和Ⅱ型膠原，可見(jiàn)在此培養(yǎng)條件下，PEMF能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，加速軟骨修復(fù)。Sadoghi等[46]發(fā)現(xiàn)選擇頻率75Hz、強(qiáng)度1.6mT的PEMF，每天干預(yù)4h，共4d，PEMF組的糖胺聚糖及其DNA表達(dá)較對(duì)照組無(wú)明顯改變，提示PEMF對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞生物活性無(wú)顯著影響。由此可見(jiàn)，由于PEMF選擇參數(shù)不同、實(shí)驗(yàn)環(huán)境各異等因素，PEMF對(duì)軟骨細(xì)胞的效果尚不統(tǒng)一，需要進(jìn)一步探討。

3結(jié)語(yǔ)

PEMF作為一種簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)的物理治療方法，對(duì)治療膝骨關(guān)節(jié)炎具有一定的效果，但由于各研究者采用不同的刺激參數(shù)，可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，甚至出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，具有明顯的“窗口效應(yīng)”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示PEMF能抑制膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、改善軟骨下骨的微觀結(jié)構(gòu)，而對(duì)細(xì)胞水平的影響尚不統(tǒng)一?？傊壳癙EMF對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究較少，故本綜述缺乏針對(duì)性的分析結(jié)論。關(guān)于采用PEMF治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制和最適參數(shù)仍待進(jìn)一步探討。

作者：陽(yáng)筱甜；何成奇 單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心