ＣＴ影像組學(xué)在肺癌中的研究進(jìn)程范文

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摘要：腫瘤在生物學(xué)上是復(fù)雜的，在不同腫瘤之間，甚至在單個(gè)腫瘤內(nèi)部均會表現(xiàn)出表型和基因組異質(zhì)性。目前，影像組學(xué)可以從影像圖像中獲取高通量數(shù)據(jù)和提取大量定量特征來挖掘腫瘤本身的形態(tài)、紋理和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的定量信息。因此，影像組學(xué)的數(shù)據(jù)可以被用來建立描述性和預(yù)測性的臨床模型，并將影像學(xué)特征與腫瘤生物學(xué)表型聯(lián)系起來。影像組學(xué)是目前最具有創(chuàng)新性的醫(yī)學(xué)專業(yè)之一，它以無創(chuàng)、定量的方法了解在體腫瘤多元、多層次的信息，并為臨床醫(yī)師在患者的治療方法、手術(shù)方案及預(yù)后等方面發(fā)揮巨大作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤；異質(zhì)性；影像組學(xué)；肺癌

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一。全世界每年新增肺癌病例約180萬，其中2／3發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，肺癌確診后患者5年生存率只有約10％［1］。在肺癌的常規(guī)治療中，CT、正電子發(fā)射斷層掃描和磁共振成像等在疾病診斷、分期、治療計(jì)劃、術(shù)后監(jiān)測和反應(yīng)評估等方面具有重要意義。雖然這些常規(guī)模式提供了關(guān)于肺癌表型的重要信息，但仍有大量的遺傳和預(yù)后信息未被揭示。在過去的10年中，高通量數(shù)據(jù)計(jì)算和自動(dòng)傳輸系統(tǒng)取得了巨大進(jìn)步，尤其是在CT方面，使得從醫(yī)學(xué)CT圖像中提取出無數(shù)的定量特征成為可能，這被稱為影像組學(xué)。因此，通過提取影像組學(xué)特征可以發(fā)現(xiàn)隱藏在傳統(tǒng)CT圖像層中的大量信息供臨床使用［2］。影像組學(xué)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大，定量特征可以更好地挖掘腫瘤特征、更精確地評估預(yù)后和預(yù)測耐藥性。CT圖像紋理分析可以有效鑒別表現(xiàn)為磨玻璃密度結(jié)節(jié)肺腺癌的浸潤性［3］。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性導(dǎo)致單個(gè)腫瘤在結(jié)構(gòu)和功能上的區(qū)域差異，影像組學(xué)可以通過測量定量特征來量化空間特征和功能異質(zhì)性［4⁃5］。在醫(yī)學(xué)成像中觀察到的定量特征反映了腫瘤的分子、細(xì)胞和組織成分，這使得研究人員對整個(gè)腫瘤的生物學(xué)會有更加精確的理解。現(xiàn)對CT影像組學(xué)的方法學(xué)、在肺癌中的應(yīng)用研究以及面臨的挑戰(zhàn)予以綜述。

1CT影像組學(xué)在腫瘤學(xué)中的方法學(xué)

CT影像組學(xué)是一種以定量、無創(chuàng)的方法顯示臨床常規(guī)CT圖像中的信息，用于患者的診斷和術(shù)前規(guī)劃的新興學(xué)科。影像組學(xué)數(shù)據(jù)可用于建立與腫瘤生物學(xué)表型相關(guān)的影像學(xué)特征的描述性和預(yù)測性臨床模型。

1．1步驟

1．1．1圖像采集

圖像采集是影像組學(xué)的第一步，首先從CT成像中獲取大量的影像圖像，然后對這些圖像進(jìn)行預(yù)處理，以確保它們的一致性。這一步的主要問題是圖像采集參數(shù)的變化較大，包括輻射劑量、掃描方案、重建算法和掃描的層厚。Yan等［6］研究發(fā)現(xiàn)，不同的圖像特征對重建環(huán)境的敏感性不同，其中標(biāo)準(zhǔn)攝取值峰值、標(biāo)準(zhǔn)攝取值均值、多重紋理特征和熵最穩(wěn)定。

1．1．2分割

下一步是定義感興趣區(qū)域，該區(qū)域包含整個(gè)腫瘤內(nèi)的多個(gè)子區(qū)域，這一過程稱為腫瘤分割。這對于有明確腫瘤邊緣的實(shí)體腫瘤非常容易。然而，當(dāng)腫瘤邊界模糊時(shí)，如浸潤性肺腺癌的周邊呈磨玻璃樣影（groundglassopacity，GGO），腫瘤邊緣的識別就會變得更加復(fù)雜［7］。此外，還應(yīng)特別考慮全肺和肺葉分割，這為預(yù)測術(shù)后殘余肺功能、發(fā)病率和病死率提供了有利條件。對于肺葉分割，第一步是通過應(yīng)用氣道閾值來分割肺實(shí)質(zhì)、氣道和血管。其次，主要?dú)獾篮脱鼙恢匦乱苿?dòng)以分離左肺和右肺。肺裂溝的提取是準(zhǔn)確分割肺葉的關(guān)鍵，它是根據(jù)每個(gè)體素周圍的局部鄰接區(qū)計(jì)算的圖像強(qiáng)度和解剖信息（如氣道和血管）來確定的［8］。氣道的分割可以采用手動(dòng)、半自動(dòng)或自動(dòng)的方法進(jìn)行，但手工分割非常耗時(shí)。目前，區(qū)域生長和波傳播是通過亨氏單元（Hu）中的閾值像素值來分割氣道最常用的方法。

1．1．3特征提取

在精確的腫瘤分割后，可以從所確定的腫瘤感興趣區(qū)間中提取幾乎所有的影像組學(xué)特征。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，影像組學(xué)特征的優(yōu)勢非常明顯，包括定量分析腫瘤特征，并能客觀揭示出難以用人眼探測的腫瘤生物學(xué)特征。此外，提取的影像組學(xué)特征也可以進(jìn)一步分析和挖掘更多有用的信息［9］。1．1．4特征選擇在提取大量的影像組學(xué)特征后，下一步是提取這些特征的真正臨床價(jià)值。特征的提取與癌癥的檢測、診斷、預(yù)后評估甚至治療反應(yīng)的監(jiān)測均有關(guān)［10］。目前常用的方法有隨機(jī)森林法和支持向量機(jī)算法等［11⁃12］。Parmar等［11］使用隨機(jī)森林法對464例肺癌患者中提取的440個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)此方法對數(shù)據(jù)變動(dòng)具有較高的穩(wěn)定性。Dhara等［12］使用支持向量機(jī)算法結(jié)合影像組學(xué)特征對891例肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，準(zhǔn)確度達(dá)95．05％。這些研究表明肺結(jié)節(jié)的良惡性與影像組學(xué)特征之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，可作為肺結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)診斷方法。

1．2影像組學(xué)特征類型

1．2．1形態(tài)學(xué)特征

腫瘤的物理特征常用形態(tài)學(xué)特征來定義。如腫瘤的圓度可以用球形度和離散緊度等特征來量化。表面面積可以用三角測量來計(jì)算，這是一種完全覆蓋腫瘤表面的三角網(wǎng)技術(shù)。在腫瘤毛刺方面，較大表面體積比的腫瘤一般有更多的棘狀和不規(guī)則的毛刺，而較小的表面體積比的腫瘤則更加圓滑。另一個(gè)形態(tài)學(xué)特征是腫瘤質(zhì)量，它是一個(gè)將體積和密度結(jié)合在一起的參數(shù)。肺腺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，常表現(xiàn)為GGO結(jié)節(jié)影。Lee等［13］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤腫塊測量比傳統(tǒng)測量方法能更早地檢測到GGO生長。高斯拉普拉斯算子是一種增強(qiáng)周邊邊緣特征的空間濾波技術(shù)，它能定量分析腫瘤邊緣特征，反映腫瘤與周圍組織之間的關(guān)系，從而反映腫瘤的微環(huán)境。

1．2．2統(tǒng)計(jì)特征

1．2．2．1一級直方圖特征

一階統(tǒng)計(jì)量的基礎(chǔ)是直方圖，它是腫瘤像素沿一個(gè)軸的衰減相對于沿另一個(gè)軸每個(gè)衰減值的像素頻率的簡單圖。因此，直方圖顯示定義的病變區(qū)域內(nèi)像素值的范圍和頻率。該直方圖可以計(jì)算出均值、中值、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、偏度、能量、熵、均勻度和方差等多種特征，而且大多數(shù)特征都具有可重復(fù)性［14］。傳統(tǒng)的CT圖像直方圖構(gòu)造簡單，而且直方圖分析可得到多個(gè)定量特征，因此基于直方圖的特征在腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。從組織學(xué)的定量特征來看，可以從體素水平反映肺癌的細(xì)微變化。

1．2．2．2高階紋理特征

與直方圖特征相比，高階紋理特征表示每個(gè)體素的空間信息。利用圖像灰度的個(gè)數(shù)、距離和角度構(gòu)造灰度共生矩陣。從灰度共生矩陣中提取聚類特征、相關(guān)性特征、對比度特征、能量特征和熵特征。灰度游程矩陣特征使連續(xù)體素在任意方向上具有相同的灰度。從灰度游程矩陣中可以提取出長游程優(yōu)勢、短游程優(yōu)勢、游程不均勻性、灰度不均勻性、運(yùn)行百分比等特征。鄰域灰度差異矩陣是使用鄰域的強(qiáng)度值而不是一個(gè)體素來表示相似或不同的體素強(qiáng)度在鄰域內(nèi)的空間關(guān)系，從鄰域灰度差異矩陣中可以提取出復(fù)雜的紋理強(qiáng)度特征。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、治療反應(yīng)、生存和分子遺傳學(xué)與紋理特征顯著相關(guān)［15⁃16］。

1．2．3區(qū)域特征

如上所述，單個(gè)腫瘤內(nèi)也存在大量異質(zhì)性。瘤內(nèi)異質(zhì)性對于腫瘤的進(jìn)展非常重要，因?yàn)槟承﹣唴^(qū)域可以啟動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性可通過映射相似的灰度強(qiáng)度在腫瘤內(nèi)的空間分布，即區(qū)域特征來表現(xiàn)。區(qū)域特征顯示了子區(qū)域的數(shù)量以及腫瘤內(nèi)的特定子區(qū)域發(fā)生的頻率。目前，劃分區(qū)域的方法包括數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分割和閾值的使用。數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分割組體素具有相似的強(qiáng)度類聚，而閾值也被用來將體素分組成簇。此外，區(qū)域特征在描述腫瘤的空間異質(zhì)性方面顯示出很大潛力，通過將相似體聚在一起可以發(fā)現(xiàn)對治療反應(yīng)不同和導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的多個(gè)區(qū)域。Wu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通過氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和CT圖像的腫瘤內(nèi)分割可以識別與肺癌相關(guān)的高危區(qū)域。

1．2．4基于模型的特征

分形變化描述了一個(gè)物體在一定尺度范圍內(nèi)形狀的復(fù)雜性，分形維數(shù)是一種反映物體內(nèi)形狀的數(shù)學(xué)計(jì)算，在這種情況下，腫瘤的形態(tài)復(fù)雜性和空間異質(zhì)性可以被量化并分配一個(gè)數(shù)值。它的優(yōu)點(diǎn)在于相對穩(wěn)定，不受其他特征的影響，可用于單個(gè)患者的縱向評估［18］。Wang等［19］用分形特征不同的方法定量地評價(jià)了對比劑的攝取異質(zhì)性動(dòng)力學(xué)，表明它在監(jiān)測抗血管生成治療的早期反應(yīng)方面具有潛在作用。

1．2．5骨架特征

骨架化，也被稱為中軸提取，廣泛應(yīng)用于計(jì)算機(jī)形狀分析，通過對氣道的定量測量來準(zhǔn)確地找到氣道內(nèi)的位置，然后進(jìn)行計(jì)算，這樣就可以在靶支氣管上分割垂直的平面圖。全寬度半極大值法是基于Hu值等于其最大值一半的兩個(gè)極值之間的差異，主要用于尋找氣道壁的內(nèi)像素和外像素，并計(jì)算氣道壁的尺寸，還可以自動(dòng)提取管腔面積，即管壁面積（WA％），用于氣道壁增厚和氣道狹窄的量化，然后通過分叉角和氣道腔圓度來識別氣道骨架結(jié)構(gòu)的改變和氣道不均勻形態(tài)的改變［20］。

2CT影像組學(xué)在腫瘤學(xué)中的臨床應(yīng)用

2．1肺癌影像組學(xué)方法

2011年，國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會對肺癌進(jìn)行了新的分類。大量文獻(xiàn)報(bào)道了含有GGO成分的亞固體結(jié)節(jié)與肺腺癌的范圍相關(guān)［21⁃25］。早期肺腺癌CT表現(xiàn)通常是單純GGO結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。因此，GGO的范圍成像反映了由基因突變積累引起的侵襲前病變到腺癌的演變過程。但是，由于有限的視覺上的認(rèn)知和常規(guī)CT掃描的主觀分析，在GGO病變中區(qū)分侵入性和非侵入性的比例是非常困難的。王亞麗等［21］回顧性分析了102例10mm以下GGO肺腺癌患者的術(shù)前CT圖像，發(fā)現(xiàn)利用影像組學(xué)特征可以反映肺腺癌患者10mm以下GGO浸潤前病變和浸潤性病變之間的差異。Eguchi等［22］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小和CT衰減是肺癌病理侵襲性的預(yù)測因素，結(jié)合腫瘤大小和CT衰減可以更準(zhǔn)確地預(yù)測侵襲性腺癌。Lee等［23］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)純GGO直徑＞15mm且具有高像素衰減（＞－472Hu）時(shí)，結(jié)節(jié)很可能是浸潤性腺癌。Ikeda等［24］研究發(fā)現(xiàn)，GGO病變的定量影像組學(xué)特征可以幫助尋找視覺感知在醫(yī)學(xué)成像體素水平上難以發(fā)現(xiàn)的小的病理侵襲性成分。熵和高衰減值，如直方圖中的第75百分位數(shù)的CT衰減值已被認(rèn)為是侵襲性腺癌的一個(gè)重要判別因素。Bak等［25］研究發(fā)現(xiàn)，97．5百分位數(shù)的CT衰減值和CT衰減值的斜率被認(rèn)為是預(yù)測未來CT衰減變化和純GGO病變生長速度的預(yù)測指標(biāo)。因此，與肺癌特異性相關(guān)的GGO影像組學(xué)特征可以提供更多關(guān)于腫瘤侵襲性和從其他惰性和非侵襲性病變中的信息，甚至可以預(yù)測腫瘤的生長。影像組學(xué)的特征與潛在的基因組改變聯(lián)系在一起時(shí)也顯現(xiàn)出良好的結(jié)果。腫瘤大小、邊緣形狀和銳度的特征與預(yù)后顯著相關(guān)，并且能夠預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者的代謝產(chǎn)物。Yoon等［26］結(jié)合腫瘤間影像組學(xué)特征和臨床信息，成功預(yù)測了肺癌的腫瘤基因突變的表型。

2．2術(shù)后肺功能和術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測

術(shù)后肺功能的預(yù)測在肺癌患者術(shù)前評估中起關(guān)鍵作用，以確定術(shù)后并發(fā)癥和病死率增加的風(fēng)險(xiǎn)。目前，對術(shù)后肺功能的預(yù)測主要采用肺功能測定法、容積法、一氧化碳彌散量法和放射性核素肺掃描法。對于有效肺功能不均勻的情況，如肺氣腫和間質(zhì)性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）應(yīng)在術(shù)后準(zhǔn)確預(yù)測肺功能。Yabuuchi等［27］研究發(fā)現(xiàn)，吸氣／呼氣CT容積測量可用于預(yù)測術(shù)后肺功能。定量CT可用于計(jì)算局部和全功能肺的體積，并且可以對正常功能體積肺區(qū)域和肺氣腫、肺不張、肺癌所致的非功能性體積肺區(qū)域分別進(jìn)行肺密度測量。Ueda等［28］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合肺功能測定和定量CT評價(jià)可描述呼吸動(dòng)力學(xué)的特征，并可作為容積縮小效應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。Wu等［29］首次提出用定量CT來預(yù)測術(shù)后的肺功能。進(jìn)一步的研究證實(shí)定量CT在預(yù)測術(shù)后肺功能方面的作用，其預(yù)測術(shù)后肺功能與灌注顯像肺功能測試有很好的相關(guān)性。雖然肺葉切除術(shù)會導(dǎo)致肺功能永久喪失，但肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）患者切除肺后肺功能改善很少，這一現(xiàn)象被稱為肺容積減少效應(yīng)［30］。此外，Lapointe等［31］發(fā)現(xiàn)雙能CT還提供了在特定時(shí)間點(diǎn)顯示肺灌注的圖像。通過對碘濃度的提取和量化，雙能CT提供了肺葉灌注的比例，從而能夠準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)后肺功能。Choe等［32］報(bào)道了一種結(jié)合雙能CT術(shù)后肺容積變化的改進(jìn)方法來作為預(yù)測術(shù)后肺功能的一種有效方法。此外，COPD和ILD患者術(shù)后并發(fā)癥和病死率較高。定量CT結(jié)合螺旋測量有助于更好地預(yù)測肺癌肺葉切除術(shù)后的心肺并發(fā)癥。Kaplan等［33］研究發(fā)現(xiàn)，肺密度低于－787．5Hu和肺氣腫體積大于5．41％時(shí)可增加術(shù)后肺部發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。Mimae等［34］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CT圖像中的肺纖維化程度是合并肺纖維化和肺氣腫的肺癌患者術(shù)后病死率的獨(dú)立預(yù)測因素。肺纖維化的嚴(yán)重程度可根據(jù)CT直方圖量化、紋理量化和深度學(xué)習(xí)范圍和模式進(jìn)行定量分析。近年來研究表明，自動(dòng)量化ILD、GGO、肺氣腫和肺實(shí)變的X線圖像可以預(yù)測肺功能和肺部疾病的進(jìn)展［35⁃36］。因此，定量分析ILD和COPD可以預(yù)測肺癌患者治療后的病死率和發(fā)病率。

3問題與展望

CT影像組學(xué)是一個(gè)新興的多學(xué)科領(lǐng)域，因此，新的挑戰(zhàn)不可避免。①圖像采集沒有標(biāo)準(zhǔn)化過程，不同的研究機(jī)構(gòu)采用不同標(biāo)準(zhǔn)采集和分析影像圖像，包括圖像的分辨率、視野和切片厚度等，因此，使用這些不同類型的影像圖像的研究將無法在不同的影像圖像集之間產(chǎn)生精確的比較。②有許多技術(shù)和算法被用于影像組學(xué)，但是目前還沒有制訂標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的方法，尚不清楚哪一種方法是最佳方式，也缺乏標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)議和驗(yàn)證結(jié)果，因此，在不同的影像組學(xué)算法中要使用相同的數(shù)據(jù)集以確保結(jié)果的相互比較和驗(yàn)證時(shí)的一致性。③跨多個(gè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享是影像組學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵問題，這涉及要保護(hù)患者的隱私權(quán)益。在肺癌的診斷和治療領(lǐng)域，CT影像組學(xué)的臨床應(yīng)用表現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。因此，CT影像組學(xué)有望成為精確醫(yī)療的核心。精確醫(yī)療的本質(zhì)是在通過高精度測量和有效的信息挖掘患者個(gè)人數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對疾病的預(yù)防、診斷和治療做出個(gè)性化的決策。盡管CT影像組學(xué)還處于起步階段，相信在國內(nèi)外廣大學(xué)者的共同努力下，在可預(yù)見的將來，CT影像組學(xué)將在腫瘤領(lǐng)域的精確醫(yī)療中的發(fā)展占有重要地位。

作者：劉超；魯際；鄧子晴 單位：三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院放射科